路新云教授发表重要成果：“代谢假说”解析抑郁行为

来自美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心，滨州医学院等处的研究人员发表文章，首次证明脂肪组织PPARγ-脂联素信号系统在应激易感性中的作用和对抑郁、焦虑行为的调控，这为开发新型抗抑郁和焦虑药物提供了新的靶点。

　　

生物通报道：来自美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心，滨州医学院等处的研究人员发表了题为“Role of the adipose PPARγ-adiponectin axis in susceptibility to stress and depression/anxiety-related behaviors”的文章，首次证明脂肪组织PPARγ-脂联素信号系统在应激易感性中的作用和对抑郁、焦虑行为的调控，这为开发新型抗抑郁和焦虑药物提供了新的靶点。

这一研究成果公布在Molecular Psychiatry（精神病学1区期刊，影响因子：13.3）杂志上，文章的通讯作者为滨州医学院代谢与神经精神疾病研究所所长，“泰山学者”海外特聘专家路新云教授。路教授现任德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心药理学系和精神病学系终身教授，其研究组主要从事代谢与精神疾病的细胞和分子机制研究。文章第一作者为研究所副所长郭明副教授，其他研究人员包括李晨博士、雷芸博士、徐升敏博士和赵娣实验员。

抑郁和焦虑是目前社会中最常见的心理疾病，严重影响人们的生活和工作。路新云教授课题组曾曾首次发现了脂肪细胞分泌的两种与能量代谢相关的脂肪因子——瘦素和脂联素具有抗抑郁、抗焦虑和促进神经元再生的活性。由此提出了抑郁焦虑障碍的代谢假说。

在此基础上，最新研究进一步探讨了脂肪组织在应激诱导的抑郁行为中的作用，在国际上首次证明脂肪组织PPARγ-脂联素信号系统在应激易感性中的作用和对抑郁、焦虑行为的调控，并为开发新型抗抑郁和焦虑药物提供了新的靶点。

抑郁与暴饮暴食或者厌食也是一对好朋友，此前西南医学中心的研究人员发现饥饿激素不仅仅起一种作用，它还能调节人在压力下的整个行为模式，并能影响情绪、压力以及能量水平。

我们知道ghrelin在肠道快速的产生后能发送饥饿信号给脑部。但研究小组发现如果阻断ghrelin信号，可能导致焦虑和抑郁程度加深，这比体重增加更糟。而且通过遗传改造剔除掉对ghrelin产生反应的基因的小鼠在实验中同样进行限制采食。与限制采食的正常小鼠相比，这些基因改造后的小鼠没有表现出抗抑郁或是抗焦虑样的作用。应激条件下释放的饥饿激素有助抵抗抑郁

还有英国伦敦国王学院研究人员发表论文称，压力与抑郁症之间的关联源于大脑皮质醇（一种应激激素）的负面效应，而抑制SGK1蛋白水平，能够有效地阻断这一效应。这一研究发现为抑郁症治疗新药的研发开辟了一条新途径。

研究人员通过对大脑海马体干细胞的研究发现，一种名为SGK1的蛋白对于调节皮质醇对神经形成的影响以及糖皮质激素受体行为具有重要作用。该蛋白水平增加，会增强皮质醇的负面效应，使得糖皮质激素受体长期保持活跃状态，即使该激素被清除出细胞，糖皮质激素受体的活跃状态依然会保持很长时间，进而大大降低了大脑的神经形成能力。通过实验，研究人员使用抑制SGK1蛋白的化合物（GSK650394），成功阻断了应激激素的负面效应，最终使新生脑细胞的数量得以增加。而通过动物模型和25位抑郁症患者的血液样本研究，研究人员最终证实了这一发现。抗抑郁药物研发新方向 应激激素负面效应可被阻断

（生物通：万纹）

作者简介：

路新云教授，博士生导师，泰山学者，滨州医学院代谢与神经精神疾病研究所所长,美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心药理系终身教授，兼任精神病学系终身教授。主要从事代谢与精神疾病的细胞和分子机制研究。首次发现了脂肪细胞分泌的两种与能量代谢相关的脂肪因子——瘦素和脂联素具有抗抑郁、抗焦虑和促进神经元再生的活性。由此提出了抑郁焦虑障碍的代谢假说。为发掘新型的抗抑郁、抗焦虑和改善认知障碍的药物提供了新的策略。研究成果先后被Nature、Nature News、Nature Reviews Neuroscience、Nature Reviews Neurology、Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism、New England Journal of Medicine - Journal Watch 作为科学新闻和研究亮点报道，获得Falculty of 1000的推荐和点评。

原文摘要：

Role of the adipose PPARγ-adiponectin axis in susceptibility to stress and depression/anxiety-related behaviors

Adaptive responses to stressful stimuli involving behavioral, emotional and metabolic changes are orchestrated by the nervous and endocrine systems. Adipose tissue has been recognized as a highly active metabolic and endocrine organ, secreting adipokines that operate as hormones to mediate the crosstalk with other organs including the brain. The role of adipose tissue in sensing and responding to emotional stress and in behavioral regulation, however, remains largely unknown. The nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) is a key transcriptional factor controlling adipokine gene expression. Here we show that chronic social defeat stress decreases messenger RNA and protein levels of PPARγ in adipose tissue of susceptible but not resilient mice, which was correlated with social avoidance behavior. A corresponding reduction in adipose adiponectin production was observed in susceptible mice. Rosiglitazone, a blood–brain barrier-impermeant PPARγ-selective agonist, elicited antidepressant- and anxiolytic-like behavioral effects in wild-type mice, with a concurrent increase in plasma adiponectin levels. These effects of rosiglitazone were absent in mice lacking adiponectin but having normal PPARγ expression in adipose tissue and brain. Moreover, pretreatment with the PPARγ-selective antagonist GW9662 blocked rosiglitazone-induced adiponectin expression and antidepressant/anxiolytic-like effects. Together, these results suggest that the behavioral responses to rosiglitazone are mediated through PPARγ-dependent induction of adiponectin. Our findings support an important role for the adipose PPARγ-adiponectin axis in susceptibility to stress and negative emotion-related behaviors. Selectively targeting PPARγ in adipose tissue may offer novel strategies for combating depression and anxiety.