Cell重大突破：研究人员用干细胞基因使衰老小鼠“返老还童”

　　

生物通报道：干细胞可以产生其他类型的身体细胞，但它们还有一个惊人的能力——保持年轻。现在，研究人员已经利用这种能力来延长小鼠的寿命，并修复了它们的一些组织，相关研究结果发表在12月15日的《Cell》杂志。虽然这种方法在人类身上不起作用，但这可能带来某种方法，在我们变老的时候，使我们的身体保持活力。延伸阅读：一个基因可能是“青春之泉”；线虫研究揭开青春不老之泉；迈向“青春之泉“药物的第一小步。

斯坦福大学医学院的基因组科学家Howard Chang没有参与这项研究，但是他说：“这是一项精彩的研究成果。这项研究强调了一个观念，即衰老不仅仅是一个被动过程，我们可以通过干预改变这个结果。”

像我们的头发和皮肤一样，我们的染色体显示着我们的年龄。染色体携带分子附件，称为表观遗传标记，可帮助控制紧密的DNA如何盘绕，以及活性基因是如何被激活的。随着年龄的增长，这些标记会发生变化，可能会弄乱使我们细胞保持工作的精确协调的基因活性模式。

然而，表观遗传修饰并不是永久的。通过打开几个通常只在胚胎中活跃的基因，研究人员可以“重编程”成年体细胞转化为干细胞。该过程使表观遗传标记返回到它们的“青春设置”，使甚至老年的细胞“返老还童”。在2011年的一项研究中，科学家们在实验室重编程了来自101岁老人的细胞，重置了他们的表观遗传标记，并调整了他们的新陈代谢。但是，这种染色体重新启动能在实验室培养皿以外提供类似的好处吗？

为了弄清这一点，索尔克研究所的发育生物学家Juan Carlos Izpisú Belmonte和他的同事，在实验室中对小鼠进行了转基因修饰，使其通过打开四个关键基因来响应抗生素强力霉素，可以将成人细胞转化为干细胞。研究人员在表现哈钦森吉尔福德早衰综合症（HGPS，一种罕见的遗传疾病，像过早老化）的突变小鼠中尝试了他们的方法。HGPS儿童具有老年人特有的健康问题，如骨质疏松和动脉粥样硬化，他们通常在十几岁死于心脏病或中风。

给动物服用强力霉素可降低一些年老迹象，包括皮肤变薄。这也延缓了动物肾脏和脾脏的恶化，并使它们的心跳保持在轻快的步伐。另外，研究人员报道称，打开干细胞基因，可使突变小鼠的寿命延长了三分之一以上。

随着我们变老，我们替换死亡或受伤细胞的能力下降。为了确定激活干细胞基因是否能恢复这种能力，研究人员测试了健康的中年小鼠，它们制造胰岛素的β细胞被去除。打开干细胞基因，可增强啮齿类动物替换丢失的β细胞的能力。Izpisúa Belmonte和他的同事还测试了一组不同的中年小鼠如何可以修复肌肉损伤。如果干细胞基因是活跃的，这些动物可以更好地修复注射眼镜蛇毒所造成的肌肉损伤。Izpisúa Belmonte说：“我们认为，细胞重编程能够将旧的表观遗传程序转换为一个年轻的程序，从而减缓衰老过程。”

但是，篡改表观标记可能是有代价的。以往的研究发现，在成年小鼠中打开干细胞基因能导致癌症或畸胎瘤，有时萌牙或头发异常生长。然而，研究人员发现，他们可以通过给小鼠少剂量的强力霉素，而预防肿瘤、畸胎瘤。

Cedars-Sinai医学中心的再生生物学家Clive Svendsen没有参与这项研究，但是他指出：“我认为，这是‘部分重编程可以使某些组织变年轻’的一个概念证明。”但他说，他希望看到证据表明，重置表观遗传标记可增加健康动物的寿命，并且它在身体的某些部位起作用，如中枢神经系统，在那里细胞替代是有限的。“谁想拥有一颗年轻的心但却有一颗老脑袋呢？”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming
Summary：Aging is the major risk factor for many human diseases. In vitro studies have demonstrated that cellular reprogramming to pluripotency reverses cellular age, but alteration of the aging process through reprogramming has not been directly demonstrated in vivo. Here, we report that partial reprogramming by short-term cyclic expression of Oct4, Sox2, Klf4, and c-Myc (OSKM) ameliorates cellular and physiological hallmarks of aging and prolongs lifespan in a mouse model of premature aging. Similarly, expression of OSKM in vivo improves recovery from metabolic disease and muscle injury in older wild-type mice. The amelioration of age-associated phenotypes by epigenetic remodeling during cellular reprogramming highlights the role of epigenetic dysregulation as a driver of mammalian aging. Establishing in vivo platforms to modulate age-associated epigenetic marks may provide further insights into the biology of aging.