上海生科院刘小龙研究员PNAS解析HSCs自我更新和分化的调控因子

　　

生物通报道：造血干细胞（HSCs）能够自我更新和分化，来维持身所有血细胞的生产。然而，单个HSCs如何完成自我更新和分化的决定，在很大程度上仍然是未知的。12月12日在《PNAS》上发表的一项研究中，来自中科院上海生命科学研究院和上海科技大学的研究人员发现，Uhrf1——DNA甲基化的一个关键表观遗传调节因子，特异性地控制着这个关键过程。在损害自我更新能力的情况下，当缺乏Uhrf1时，HSCs经历了红细胞偏向分化，从而导致造血功能衰竭和致死。

论文的通讯作者是中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的刘小龙（Xiaolong Liu）研究员。近年来，刘博士在免疫T细胞的分化成熟及其功能作用等领域开展研究，在Nat Immunol、J Exp Med、PNAS、EMBO J等国内外学术期刊上发表研究论文40多篇。相关阅读：刘小龙研究员Cell Res发表免疫新文章。

造血干细胞（HSCs）拥有自我更新和分化的能力来维持终身造血。虽然分化可产生所有的功能性血细胞，但是自我更新对于维持造血干细胞池的大小，是至关重要的。据报道，外源性细胞信号，如干细胞因子（SCF）/ c-kit信号通路、Notch信号通路和Wnt信号通路，可促进HSC自我更新的维护。此外，转录因子Id2（DNA结合抑制因子2）和Hoxa9（homeobox A9）是造血干细胞自我更新和扩张所必需的，Hmga2（high mobility group AT-hook 2）的过度表达，赋予造血干细胞较高的自我更新能力。

此外，许多转录因子参与了造血干细胞的分化。例如，红系主基因Gata1在HSCs中的强制表达，可导致巨核细胞和红细胞系的生成。一致地，Gfi1b（独立生长因子1B）——Gata1的一个下游靶标，通过调节TGF-β信号，控制着红系和巨核细胞的分化。近年来，越来越多的研究都集中在HSCs的表观遗传调控功能。在HSCs中缺乏Dnmt1（DNA甲基转移酶1），会损害它们的自我更新能力，而Dnmt3a和Dnmt3b的短缺可阻断这个分化过程。

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造血干细胞的自我更新和分化被认为是两个独立的命运选择。有趣的是，在每一次分配时，HSCs只经历了三个相互排斥的细胞分裂模式中的一个——对称的自我更新（SS）、对称的分化（SD）和不对称的更新（AS），从而表明HSC自我更新的调节不能与分化区分开来。然而，调节HSC分化模式的关键因素，以及单个HSC如何完成自我更新与分化的详细机制，仍然是未知的。

表观遗传调控因子Uhrf1包含多个功能结构域，使其能够参与各种分子过程。在这些过程中，Uhrf1被认为是维持DNA甲基化的关键。在DNA复制过程中，Uhrf1可通过Set和Ring相关的结构域，识别并结合在复制位点上产生的半甲基化CG残留，在这之后它招募DNA甲基转移酶并维持新合成DNA链的甲基化。以前的研究报道，Uhrf1可促进结肠调节T细胞的增殖和成熟，该研究小组最近的研究结果表明，Uhrf1通过调控雷帕霉素信号通路的Aktmammalian靶标，是不变式自然杀伤T细胞发育所必需的。相关阅读：刘小龙研究员Cell子刊发表免疫新成果。

为了探讨Uhrf1在造血系统中的功能，在这项研究中，研究人员有条件地删除了造血干细胞中的Uhrf1。Uhrf1缺失可导致造血干细胞池的耗竭，以及造血功能的严重下降。在损害自我更新的情况下，Uhrf1缺陷型HSCs经历了红细胞偏向分化。值得注意的是，Uhrf1对于HSC分化过程中促分化基因的DNA甲基化模式的确立，以及HSC分化模式的调控，起着至关重要的作用，因此对于个体HSC的自我更新与分化决定是至关重要的。总之，这些研究结果将Uhrf1确定为一个重要调节因子，通过表观遗传调控HSC分裂模式而控制HSC的命运决定。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Uhrf1 controls the self-renewal versus differentiation of hematopoietic stem cells by epigenetically regulating the cell-division modes
Abstract：Hematopoietic stem cells (HSCs) are able to both self-renew and differentiate. However, how individual HSC makes the decision between self-renewal and differentiation remains largely unknown. Here we report that ablation of the key epigenetic regulator Uhrf1 in the hematopoietic system depletes the HSC pool, leading to hematopoietic failure and lethality. Uhrf1-deficient HSCs display normal survival and proliferation, yet undergo erythroid-biased differentiation at the expense of self-renewal capacity. Notably, Uhrf1 is required for the establishment of DNA methylation patterns of erythroid-specific genes during HSC division. The expression of these genes is enhanced in the absence of Uhrf1, which disrupts the HSC-division modes by promoting the symmetric differentiation and suppressing the symmetric self-renewal. Moreover, overexpression of one of the up-regulated genes, Gata1, in HSCs is sufficient to phenocopy Uhrf1-deficient HSCs, which show impaired HSC symmetric self-renewal and increased differentiation commitment. Taken together, our findings suggest that Uhrf1 controls the self-renewal versus differentiation of HSC through epigenetically regulating the cell-division modes, thus providing unique insights into the relationship among Uhrf1-mediated DNA methylation, cell-division mode, and HSC fate decision.