中科院何勇宁团队PNAS最新成果

　　

生物通报道：DEC205（CD205）是树突状细胞上的一个内吞受体，以一种依赖于pH的方式识别死亡细胞，并已被广泛用于免疫疗法中的疫苗生产。然而，几十年来DEC205的生理配体一直是未知的。

来自中科院上海生命科学研究院的研究人员在《PNAS》发表的一项研究发现，角蛋白是人DEC205的细胞配体，DEC205可在酸性pH值条件下特异性地识别角蛋白。角蛋白是为细胞和组织提供机械支持的结构蛋白。这些研究结果表明，在酸性环境中角蛋白可作为死亡细胞的标记物。此外，由于角蛋白已被用于各种肿瘤的诊断标志物，因此，将DEC205确定为角蛋白的清除受体，可能为抗肿瘤及其他相关疾病的治疗策略提供见解。

文章的通讯作者是中科院上海生物化学与细胞生物学研究所的何勇宁（Yongning He）研究员。点击阅读相关研究成果：PNAS发现酸性环境中特异性识别凋亡坏死细胞的免疫受体；中科院团队PNAS解析重要的免疫机制。

免疫系统负责清除自我抗原（例如死细胞），以维持组织的平衡和预防自身免疫性疾病。死的细胞通过细胞表面的受体被吞噬细胞识别和吞食，从而导致免疫激活或耐受性。一些受体被认为能够介导死亡细胞的清除；例如，CD14、CD36、整合素、PtdSerR、CLEC9A和TIM受体家族成员。在已知的死亡细胞标记物中，磷脂酰丝氨酸（PS）是最常见的一种，可以通过几种受体（如CD36、PtdSerR和TIM受体）识别，并作为一个“吃我”的信号，指导吞噬细胞介导的死细胞的清除。除了PS之外，几个细胞蛋白也被发现能够执行类似的功能。例如，肌动蛋白丝可被CLEC9A识别为受损的细胞标记。不同的死细胞标志被吞噬细胞识别，提供了一种有效途径，彻底去除细胞碎片。

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角蛋白是重要的细胞骨架成分，并在胞浆中形成中间丝。在角蛋白家族中有54个已知的成员，根据它们的等电点和序列可被分为两种类型。角蛋白单体可以组装成束，然后形成直径约10纳米的纤维状细丝，作为支架，并提供机械支持，保持细胞和组织的强度和韧性。最近，有证据表明，角蛋白除了它们的结构功能之外，还发挥一定的生理作用，例如，在细胞生长、增殖、迁移、凋亡和肿瘤发生中发挥一定的作用。

DEC205是在树突状细胞和胸腺上皮细胞上高度表达的内吞受体，并可在缺乏或存在炎症刺激的情况下诱导耐受或免疫力。DEC205属于甘露糖受体家族，包括五个成员：甘露糖受体、DEC205、Endo180、PLA2R和FcRY。结构结果表明，这些受体具有相似的结构特征。它们的胞外域开始于一个富含半胱氨酸的结构域（CysR），其次是纤连蛋白II型域（FNII）和8  C型凝集素样结构域（CTLDs）。

最近，该研究小组的数据表明， DEC205胞外结构域在酸性pH值条件下，采用一种双环构象，也表明DEC205可在酸性环境中通过其N端小环特异性地识别凋亡和坏死的细胞，这表明它能介导一种与先前确定受体不同的死细胞识别途径。然而，由于DEC205的生理配体尚未发现，这一途径的机制仍然是未知的。

在这项研究中，研究人员通过一系列生物化学和生物物理实验，确定了DEC205的天然配体，发现角蛋白是DEC205的细胞配体。在酸性pH值环境中，DEC205可通过其N-末端的小环结合角蛋白，这表明，DEC205是pH依赖性的蛋白受体，介导凋亡和坏死细胞的免疫识别。

（生物通：王英）

注：何勇宁 研究员 1991 复旦大学，学士；1994 复旦大学，硕士；2002 Purdue University, USA, 博士；2003-2011 California Institute of Technology, USA, 博士后, Staff Scientist；2011-  中科院上海生物化学与细胞生物学研究所，研究员，课题组长。该课题组主要运用多种分子生物学和结构生物学技术，包括电子显微镜三维重构(single particle reconstruction, tomography, etc)，X射线结晶学，小角散射等方法，研究细胞表面受体的结构以及受体配体之间，细胞之间的相互作用和信号传递。目前工作主要涉及免疫识别，抗体转运，神经黏附，病毒入侵等方面的相关受体和信号传递过程。

生物通推荐原文摘要：
Keratin mediates the recognition of apoptotic and necrotic cells through dendritic cell receptor DEC205/CD205
Abstract: Clearance of dead cells is critical for maintaining homeostasis and prevents autoimmunity and inflammation. When cells undergo apoptosis and necrosis, specific markers are exposed and recognized by the receptors on phagocytes. DEC205 (CD205) is an endocytotic receptor on dendritic cells with antigen presentation function and has been widely used in immune therapies for vaccine generation. It has been shown that human DEC205 recognizes apoptotic and necrotic cells in a pH-dependent fashion. However, the natural ligand(s) of DEC205 remains unknown. Here we find that keratins are the cellular ligands of human DEC205. DEC205 binds to keratins specifically at acidic, but not basic, pH through its N-terminal domains. Keratins form intermediate filaments and are important for maintaining the strength of cells and tissues. Our results suggest that keratins also function as cell markers of apoptotic and necrotic cells and mediate a pH-dependent pathway for the immune recognition of dead cells.