南昌大学国家项目特聘教授：让大脑能和肌肉交流的蛋白

　　

生物通报道：一大群受体必须被优化定位并在我们的肌肉细胞上并发挥作用，我们的大脑才能与我们的身体“沟通”，这样我们才能行走和呼吸。现在，科学家们发现，一种被认为有助于锚定这些受体的蛋白质，也有助于确保它们的形成和作用，并减缓它们的降解。相关研究成果发表在最近的Cell子刊《Neuron》杂志。

本文通讯作者、神经学家林梅博士说，这个发现对于“肌营养不良这样的疾病，是如何发生了大脑与身体的连接中断”提供了新的见解，并指出了新的治疗靶标。梅林教授是美国Georgia Regents大学医学院（MCG）神经科学与再生医学系主任，也是南昌大学生命科学学院特聘教授，中组部“****”入选者，国家自然基金委杰出青年基金获得者，教育部“****奖励计划讲座教授”。梅林教授研究神经突触形成和可塑性，精神分裂症的相关基因、功能，神经肌肉接头形成与病理机制等二十年。相关研究成果点击：梅林、高天明教授Cell子刊发表最新成果；梅林教授Nature子刊发表神经学重要发现。

这个蛋白质是rapsyn，负责乙酰胆碱受体的聚集以及神经肌肉接头的形成，并且能够减慢受体蛋白的降解。Rapsyn是由我们的肌肉细胞产生的，并被认为是一种生物锚，与乙酰胆碱受体相互作用，来确保它们的最佳位置，以使我们的肌肉从大脑接收命令。梅教授说：“对于精确的、高效的突触功能来说，受体必须高度集中在完全正确的地方。”

突触是被称为神经肌肉接头的细胞形态。在发育过程中，脊髓神经元接触到肌肉细胞，并形成这一直接的信息渠道。为了制造突触，神经元会释放蛋白质agrin，它延伸至LRP4——在肌肉细胞表面的一个蛋白。这激活了MuSK，这种酶可支持肌肉细胞表面上的受体聚集，这将使得通信成为可能。

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现在，梅林教授和他的合作者发现，rapsyn不仅仅帮助把这些受体固定在肌肉细胞上，而且也作为一种酶，通过一个称为neddylation的过程，帮助驱动神经肌肉交界处的形成。事实上，agrin和MuSK也辅助这个neddylation过程。

这一新发现的作用，发生在rapsyn三个结构域中的其中一个，称为RING，其具体功能之前是未知的。Rapsyn的经典支架作用是在另一部分中；第三个部分的功能是未知的。RING的发现是一个惊喜，因为在生物学锚蛋白中，rapsyn通常没有这种酶的活性。梅教授说：“这个锚是活跃的。”

众所周知，在神经肌肉交界处，靠近乙酰胆碱受体有大量rapsyn，并且两者有相当稳定的周转。这项新的研究表明，rapsyn有助于确保足够的受体总是存在于这个动态的环境中。

梅教授说，可导致受体不聚类或正常运行的Rapsyn突变受体，可能引发肌营养不良症中所看到的广泛肌无力。这包括先天性肌无力综合征，其中最经常地影响面部肌肉，并首先表现为眼睑下垂。梅教授说，即使在RING部分的功能已知之前，有其他研究发现，尤其是rapsyn这个部分中的缺陷或缺失，可引起人类胎儿难产，可能因为他们不能呼吸，这是该结构域在神-经肌肉连接的发育中发挥重要作用的一个显著指标。MCG的科学家发现，小鼠如果没有rapysn的酶作用就不能生存。

梅教授说：“从根本上说，它提供了一种新的突触形成机制。从转化角度来说，通过确定这种新的酶活性，你或许可以开发更有效的治疗方法。”

他们仍然有很多问题，比如，是否rapsyn也能改变受体的功能，就像梅教授猜测的那样。他们还想知道，是否rapsyn其他部分中的突变影响着RING结构域的酶作用，因为有证据表明，在其他部分的突变也能造成致命的呼吸问题。科学家们也正在致力于解开这第三个rapsyn部分的功能。

梅教授推理，这只是冰山的一角，也要研究整个体内的锚定蛋白，包括大脑本身。他已经着眼于经典的锚定蛋白，如PSD-95，在神经元与神经元的连接中，寻求任何酶活性的证据，以及潜在的新治疗靶点。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Enzymatic Activity of the Scaffold Protein Rapsyn for Synapse Formation
Summary：Neurotransmission is ensured by a high concentration of neurotransmitter receptors at the postsynaptic membrane. This is mediated by scaffold proteins that bridge the receptors with cytoskeleton. One such protein is rapsyn (receptor-associated protein at synapse), which is essential for acetylcholine receptor (AChR) clustering and NMJ (neuromuscular junction) formation. We show that the RING domain of rapsyn contains E3 ligase activity. Mutation of the RING domain that abolishes the enzyme activity inhibits rapsyn- as well as agrin-induced AChR clustering in heterologous and muscle cells. Further biological and genetic studies support a working model where rapsyn, a classic scaffold protein, serves as an E3 ligase to induce AChR clustering and NMJ formation, possibly by regulation of AChR neddylation. This study identifies a previously unappreciated enzymatic function of rapsyn and a role of neddylation in synapse formation, and reveals a potential target of therapeutic intervention for relevant neurological disorders.