杰青学者Oncotarget最新文章：癌症转移过程中的甲基化修饰

　　生物通报道：表观基因组学指的就是指导基因关闭或开启的DNA修饰，科学家们发现一些表观缺陷会引发癌症，而且目前预测脑癌患者预后的方法也是基于表观肿瘤亚型。然而，表观基因组学十分复杂，作用机理并不十分明确。

近期来自中科院遗传与发育生物学研究所的研究人员揭示TET2和TET3基因的甲基化修饰是黑色素瘤发生类EMT过程和转移的一个重要过程，为黑色素瘤的发展提供了一个新的表观遗传学解释。

这一研究成果在线公布在11月12日的Oncotarget杂志上，领导这一研究的是遗传与发育生物学研究所马润林研究员，马润林研究员1998年作为中科院“****”入选者受邀回国，并于2001年获得国家杰出青年基金，2004年又入选新世纪首批“百千万”人才国家级人选，2009成为国务院颁发的政府特殊津贴专家。其研究组研究方向为免疫功能基因组学与免疫遗传学。主要研究人类免疫与自身免疫性疾病的动物模型与组胺过敏相关基因的功能等。

上皮间质转化（Epithelial Mesenchymal Transition，EMT）描述了上皮来源的细胞通过特定程序转变成间充质样细胞的过程。EMT的发生是肿瘤转移的重要过程。恶性黑色素瘤是起源于黑色素细胞的一种恶性肿瘤，虽然并非上皮肿瘤，其发展过程中表现出很多类似EMT的特征。

TET（Ten Eleven Translocation）蛋白家族是一类DNA主动去甲基化酶，从良性的黑痣发生癌变并逐步恶化的过程中，TET基因家族表达水平逐渐下调，但TET蛋白家族是否调控黑色素瘤类EMT过程的发生并不明确。5hmC水平和TET基因表达水平可能成为一个区分良性黑痣和恶性黑色素瘤的分子标志。

在这篇文章中，研究人员发现在TGF-β1诱导黑色素瘤细胞发生类EMT的过程中，TET2基因和TET3基因在mRNA和蛋白水平均发生表达下调，在不同来源的黑色素瘤细胞系和肿瘤组织中，TET2基因表达水平与EMT标志基因表达水平具有相关性。

如果敲降TET2或TET3基因即能诱导细胞发生类似EMT的现象，同时多个调控EMT的转录因子表达被激活，而且DNA甲基化抑制剂处理能逆转TGF-β1对TET2/3的抑制作用，敲降DNMT3A基因也能激活TET2和TET3的表达。研究人员还通过ChIP-PCR实验发现，TGF-β1处理促进了DNMT3A与TET2和TET3基因启动子区的结合，故TGF-β1能通过激活TET2和TET3基因启动子区发生甲基化来抑制其表达。

此外，在体外实验中过表达TET2基因能够部分逆转TGF-β1所诱导的类EMT过程，而在小鼠模型中，过表达TET2基因也对肿瘤的生长和转移有所抑制。这一研究揭示TET2和TET3基因的甲基化修饰是黑色素瘤发生类EMT过程和转移的一个重要过程，为黑色素瘤的发展提供了一个新的表观遗传学解释。

作者简介：

马润林，博士，研究员，博士生导师。

马润林实验室研究方向为免疫功能基因组学与免疫遗传学。主要研究人类免疫与自身免疫性疾病的动物模型与组胺过敏相关基因的功能；反刍类动物免疫基因组MHC结构与功能的关系以及MHC比较进化；肺器官早期发育与免疫；侵染性及自身免疫性疾病的致病致癌分子机理。

创新研究课题组长马润林博士, 研究员。1982 年获石河子大学学士学位，1987年获美国明尼苏达大学硕士学位，1991年获堪萨斯州立大学博士学位，1992-1996在伊利诺依大学做分子遗传学博士后研究，1997起任伊利诺依大学（UIUC）研究助理教授，1999起任辛辛拉提大学医学院研究助理教授，入选中国科学院"****"，2001年获得国家杰出青年基金，2004入选新世纪首批“百千万”人才国家级人选， 2009成为国务院颁发的政府特殊津贴专家。先后在国际英文专业学术刊物上发表 50余篇SCI研究论文。

马润林博士还是新西兰梅西大学荣誉教授。

当前研究课题方向：

1. 绵羊免疫基因组MHC的精细结构与反刍类动物比较进化研究。

2. 肺器官发育及Rcn3敲除导致小鼠肺功能失败的分子机理。

3. 病毒基因对细胞有丝分裂的调控机理与癌症干细胞。

原文摘要：

Epigenetic silencing of TET2 and TET3 induces an EMT-like process in melanoma.

Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT) is a critical step in the progression of cancer. Malignant melanoma, a cancer developed from pigmented melanocytes, metastasizes through an EMT-like process. Ten-eleven translocation (TET) enzymes, catalyzing the conversion of 5-methylcytosine (5mC) to 5-hydroxylmethylcytosine (5-hmC), are down regulated in melanoma. However, their roles in the progression and the EMT-like process of melanoma are not fully understood. Here we report that DNA methylation induced silencing of TET2 and TET3 are responsible for the EMT-like process and the metastasis of melanoma. TET2 and TET3 are down regulated in the TGF-β1-induced EMT-like process, and the knocking down of TET2 or TET3 induced this EMT-like process. A DNA demethylating agent antagonized the TGF-β-induced suppression of TET2 and TET3. Furthermore, a ChIP analysis indicated that enhanced recruitment of DNMT3A (DNA Methyltransferase 3A) is the mechanism by which TGF-β induces the silencing of TET2 and TET3. Finally, the overexpression of the TET2 C-terminal sequence partially rescues the TGF-β1-induced EMT-like process in vitro and inhibits tumor growth and metastasis in vivo. Hence, our data suggest an epigenetic circuitry that mediates the EMT activated by TGF-β. As an effector, DNMT3A senses the TGF-β signal and silences TET2 and TET3 promoters to induce the EMT-like process and metastasis in melanoma.