中美学者合作发文：揭示“重组高效复合干扰素sIFN-I”的抗癌机制

　　

     2016年9月28日，美国癌症研究联合协会AACR旗下知名期刊Clinical Cancer Research在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所刘新垣研究组与美国宾夕法尼亚大学Serge Y. Fuchs研究组的合作论文题为“A potent in vivo anti-tumor efficacy of novel recombinant type I interferon”。该研究解析了重组高效复合干扰素sIFN-I的蛋白结晶结构，从细胞膜受体结合，受体依赖，胞内信号通路差异，药物体内动力学以及多种肿瘤模型实验等多角度阐述了该重组干扰素独特的分子特性和显著的抗实体肿瘤效果。

        在该研究工作中，研究人员首先通过蛋白质结晶方法，阐释了sIFN-I及IFNα-2b干扰素蛋白的结构差别，为sIFN-I与经典I型干扰素受体亚基IFNAR1和IFNAR2的结合提供了结构基础；同时，利用蛋白分子相互作用分析技术，测得两种IFN与不同受体亚基IFNAR1/IFNAR2的亲和力不同：与普通干扰素比较，重组高效复合干扰素sIFN-I与其中的一个受体亚基IFNAR1结合增强近5倍，而与另外一个受体亚基IFNAR2结合力减弱近12倍，这种配体与不同受体亚基的结合力同时发生改变的模式与国际上报道的天然干扰素或其他突变体干扰素明显不同。同时研究发现sIFN-I在人和小鼠两种物种中均存在种属反应性；其诱导的胞内信号JAK/STATs信号和下游基因诱导强度均优于普通干扰素；在小鼠体内sIFN-I表现出较长的药物半衰期和不同的组织反应性。利用IFNAR2受体缺失人源细胞，自主构建受体IFNAR1敲除人源细胞等体外实验，以及利用干扰素受体IFNAR1敲除小鼠模型实验，均证实sIFN-I以依赖IFNAR1/IFNAR2的方式发挥其分子功能。在体内抗肿瘤方面，通过免疫缺陷小鼠移植肿瘤，免疫健全小鼠移植肿瘤和基因修饰型诱导小鼠成瘤等多个动物模型进一步证实重组高效复合干扰素具有显著的抗实体肿瘤效果，研究人员还对重组高效复合干扰素引起血管生成抑制和激活获得性免疫抗癌的机制进行了探究。

        干扰素在临床上主要应用于抗病毒，目前重组高效复合干扰素sIFN-I抗病毒研究已经进入中国临床III期，其潜在的抗实体恶性肿瘤临床研究也分别于2013年进入新加坡临床I/IIa期，2015年6月获得美国FDA批文进入临床I期，因此，本研究对理解sIFN-I临床抗实体肿瘤的药物机理提供了参考，同时也为研发更好的干扰素研究提供了思路。

        刘新垣组助理研究员章康健博士、博士生尹晓飞与浙江理工大学硕士生杨远勤为本研究论文共同第一作者，刘新垣研究员与Fuchs教授为共同通讯作者。

        此外，刘新垣组助理研究员章康健博士还作为第一通讯作者指导研究生杨远勤等发现并揭示了含7个分泌蛋白组成的特异性分泌组（含干扰素）在肿瘤微环境中免疫细胞与肿瘤细胞直接相互作用后诱导分泌，并直接参与调控肿瘤细胞PD-L1表达的分子机制，这为临床上sIFN-I干扰素联合PD1抗体抗癌提供了重要的参考（Protein Cell. 2016,7:538-543）。

        上述两项研究工作分别得到了四川辉阳生命工程股份有限公司、上海华新生物高技术有限公司、中科院生物物理所王大成院士的大力协助，并得到了国家自然科学基金、科技部、四川省科技厅基金以及中科院和四川辉阳生命工程股份有限公司的横向合作项目研究经费支持。该工作的数据收集还得到了生化细胞所动物实验技术平台、分子和细胞分析技术平台的支持。