中科院动物所焦建伟、周琪等Cell Reports发表神经生物学成果

　　

生物通报道：近期，中科院动物研究所的焦建伟研究员课题组，与周琪研究员、胡宝洋研究员以及赵同标研究员合作，在国际学术期刊《Cell Reports》发表题为“Tet3-Mediated DNA Demethylation Contributes to the Direct Conversion of Fibroblast to Functional Neuron”的学术成果。这项研究得出结论：由Tet3介导的DNA甲基化，可能引导小鼠胚胎成纤维细胞到神经元的直接转换。

焦建伟研究员2002年博士毕业于北京大学，曾经在美国哈佛医学院从事博士后研究，2009年至2011年在中科院神经所任研究员。2011年8月加入中科院动物所任研究员，实验室主要研究方向包括神经干细胞分化的机制研究，micoRNA或表观遗传分子在神经发育中的作用，以及神经干细胞的重编程研究。研究成果发表于PNAS， J Neurosci， Stem Cells，EMBO J，EMBO R等杂志共计20余篇。

在今年6月份，焦建伟研究员带领的研究小组，先后在国际学术期刊《Development》和《Journal of Biological Chemistry》发表两项重要学术成果（动物所焦建伟研究组连发重要成果）。发表在《Development》的研究表明，抑制DISC1表达可在体内外抑制星形胶质细胞生成，而DISC1过表达可大幅增强这个过程。此外，小鼠和人类DISC1过表达可修复DISC1敲除所引起的星形胶质细胞生成缺陷。从机制上说，DISC1可通过与RASSF7直接相互作用，而激活RAS/MEK/ERK信号通路。同时，pERK复合物经历了核移位，并影响星形胶质细胞生成相关基因的表达。简而言之，这些研究结果表明，DISC1通过RASSF7调节RAS/MEK/ERK信号，而调节着星形胶质细胞生成，并为我们理解DISC1缺陷如何导致精神疾病，提供了一个框架。

在《Journal of Biological Chemistry》上发表的另一项研究中，该研究小组开发了一种基于腺病毒的转分化策略，结合一种额外的化合物，用于诱导PV（iPV）神经元的有效生成。这种化合物毛喉素结合Ascl1，可将80%的小鼠成纤维细胞诱导成为iPV神经元。通过这一程序所产生的iPV神经元，可在感染后5到7天成熟，并表现出电生理特征和已知的神经元标记，如PV和GABA。因此，这项研究提出了一种有效的方法来生成PV神经元。

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在《Cell Reports》发表的这项新研究中，作者指出，通过绕开多能细胞状态的体细胞到神经元的直接转换，可能是个性化医学的一种有效方法。除了神经元的转录因子和多个小分子之外，该研究小组发现，表观遗传修饰也有助于成纤维细胞直接转化为神经元。这项研究表明， Tet3——一个DNA双加氧酶，能迅速有效地把成纤维细胞直接转化为功能性神经元。诱导的神经元（iNS）表达成熟神经元标志物，如Tuj1、突触素和神经核（NeuN）。基因表达谱表现出与原代神经元明显不同的神经元特异性基因簇。诱导的神经元显示出成熟的放电模式，并形成功能性突触。

此外，研究人员观察到，在转分化的时间进程中，iNS中的5hmC水平逐渐增加。这些研究结果表明，DNA甲基化可能调节直接的谱系定型，从而是研究转分化过程的一条途径。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Tet3-Mediated DNA Demethylation Contributes to the Direct Conversion of Fibroblast to Functional Neuron
Summary：The direct conversion of somatic cells to neurons by bypassing the multipotent cell state may be a powerful approach for personalized medicine. In addition to neuronal transcription factors and multiple small molecules, we find that epigenetic modification also contributes to the direct conversion of fibroblasts to neurons. Here, we show that Tet3, a DNA dioxygenase, can rapidly and efficiently convert fibroblasts directly into functional neurons. The induced neurons (iNs) express pan and mature neuronal markers such as Tuj1, Synapsin, and neuronal nuclei (NeuN). Gene expression profiles demonstrate distinct neuron-specific gene clusters in iNs compared with primary neurons. Induced neurons display maturing firing patterns and form functional synapses. Additionally, we observe that the level of 5hmC in iNs gradually increases during the time course of transdifferentiation. These findings suggest that DNA demethylation may regulate direct lineage commitment, representing an avenue for investigating the process of transdifferentiation.