上海交大80后博导Cell Researh解析脂肪酸合成途径的结构功能

　　

生物通报道：脂肪酸的生物合成（FAS）是细胞内的一个重要过程。脂肪酸对于细胞组装和细胞代谢，是必不可少的。异常的FAS与细胞生长延迟和人类疾病（如代谢综合征和各种癌症）有着直接关系。FAS系统利用一个酰基载体蛋白（ACP）作为载体，来稳定和运输贯穿在酶模块中越来越多的脂肪酸链，用于逐步催化。因此，研究酶模块和ACP酶之间的相互作用，是了解FAS系统生物学功能的关键。然而，由于ACP的高度灵活性，及其与酶模块之间较弱的相互作用，相关信息仍然是比较少的。

11月22日，来自上海交通大学医学院的研究人员，在国际学术期刊《Cell Research》上发表题为“Crystal structure of FabZ-ACP complex reveals a dynamic seesaw-like catalytic mechanism of dehydratase in fatty acid biosynthesis”的学术成果， 加深了我们对于“FAS系统中脱水过程”的理解，并将可能促进FAS异常相关疾病的药物和治疗设计。

本文通讯作者是上海交通大学医学院博士生导师张良研究员，其2003年本科毕业于复旦大学，2003年至2008年在中科院上海药物研究所获博士学位，2008年至2009年在美国德州大学西南医学中心从事博士后研究，2009年至2014年在美国芝加哥大学何川实验室从事博士后研究，2014年至今任上海交大医学院药理教研室课题组长。研究领域涉及化学生物学，表观遗传学，结构生物学和药物设计与发现。在相关领域权威期刊(Nat.Chem.Biol.,Nat.Comm.,J.Am.Chem.Soc.等)发表论文28篇，获得美国技术专利2项并已通过两家美国公司商业化销售。

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越来越多的证据表明，通过FAS系统的脂肪酸生产过剩，与代谢综合征和各种癌症相关。FAS活性的抑制作用，可显著诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的转移和提高胰岛素敏感性。因此，hFASN被认为是临床治疗上一种很有前途的抗代谢综合征和抗肿瘤药物靶点，并且，干扰hFASN酶活性的几个特定抑制剂已被开发出来。不幸的是，由于严重的副作用或功效不大，这些化合物大多数的临床应用是有限的。FAS系统中DH模块的动态ACP结合和调控机制，为干扰ACP酶模块相互作用，提供了一个潜在的新型药物设计策略，可显著减少副作用。

这项新的研究，提出了与holo-ACP的复合物中II型FAS脱水酶 FabZ的一个2.55Å晶体结构，它具有高度对称的六聚体-ACP3化学计量，每个ACP 结合一个FabZ二聚体亚基。进一步的结构分析，结合生物物理和计算结果，揭示了一种新的动态的跷跷板样ACP结合，以及用于FAS系统中脱水酶模块的催化机制，这是由一个关键的“把关者”残基调节的，其操纵β片层的运动。这些研究结果提高了我们对于FAS系统中脱水过程的一般理解，可能会促进FAS异常相关疾病的药物和治疗设计。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Crystal structure of FabZ-ACP complex reveals a dynamic seesaw-like catalytic mechanism of dehydratase in fatty acid biosynthesis
Abstract：Fatty acid biosynthesis (FAS) is a vital process in cells. Fatty acids are essential for cell assembly and cellular metabolism. Abnormal FAS directly correlates with cell growth delay and human diseases, such as metabolic syndromes and various cancers. The FAS system utilizes an acyl carrier protein (ACP) as a transporter to stabilize and shuttle the growing fatty acid chain throughout enzymatic modules for stepwise catalysis. Studying the interactions between enzymatic modules and ACP is, therefore, critical for understanding the biological function of the FAS system. However, the information remains unclear due to the high flexibility of ACP and its weak interaction with enzymatic modules. We present here a 2.55 Å crystal structure of type II FAS dehydratase FabZ in complex with holo-ACP, which exhibits a highly symmetrical FabZ hexamer-ACP3 stoichiometry with each ACP binding to a FabZ dimer subunit. Further structural analysis, together with biophysical and computational results, reveals a novel dynamic seesaw-like ACP binding and catalysis mechanism for the dehydratase module in the FAS system, which is regulated by a critical gatekeeper residue (Tyr100 in FabZ) that manipulates the movements of the β-sheet layer. These findings improve the general understanding of the dehydration process in the FAS system and will potentially facilitate drug and therapeutic design for diseases associated with abnormalities in FAS.