中科院PI发表Nature子刊文章：直击肿瘤微环境

肿瘤生长不仅取决于恶性肿瘤细胞的遗传改变，也取决于基质、血管、浸润炎症细胞等肿瘤微环境的改变。近期来自中科院上海巴斯德研究所，上海中医药大学等处的研究人员揭示了I型辅助性T细胞样的调节性T细胞（Th1-like Treg）在体内的发生机制，这对于打破肿瘤微环境中的免疫耐受具有潜在临床应用价值。

　　生物通报道：肿瘤生长不仅取决于恶性肿瘤细胞的遗传改变，也取决于基质、血管、浸润炎症细胞等肿瘤微环境(TME，tumor microenvironment)的改变。不少研究表明肿瘤干细胞是肿瘤耐药、复发和转移的根源，因此深入研究肿瘤炎性微环境对肿瘤干细胞的调控机制，也许将有助于科学家们找到潜在的治疗靶点。

近期来自中科院上海巴斯德研究所，上海中医药大学等处的研究人员揭示了I型辅助性T细胞样的调节性T细胞（Th1-like Treg）在体内的发生机制，这对于打破肿瘤微环境中的免疫耐受具有潜在临床应用价值。

这一研究成果公布在11月18日的Nature Communications杂志上，文章的通讯作者是上海巴斯德研究所的李斌研究员，其研究组长期致力于研究人体免疫系统如何调节健康与疾病，包括病毒类传染性疾病，自身免疫性疾病和癌症发生的细胞及分子机理。文章第一作者为分子免疫学课题组博士研究生李扬扬和上海中医药大学药学院吕玥博士。

调节性T（Treg）细胞维持着体内免疫稳态，抑制过度激活的免疫反应。Treg细胞的稳定性与可塑性关系到多种免疫性疾病的发生和发展。其中，Treg细胞功能稳定性受到多种胞外信号调节，例如细菌脂多糖（LPS）、IL-1β和热激活（heat shock）等信号能诱导Treg细胞关键转录因子FOXP3蛋白的泛素化降解。但是，体内调控FOXP3+Treg细胞稳定性的机制目前尚不清楚。

在这篇文章中，研究人员利用Treg细胞中特异性敲除去泛素化酶Usp21基因的小鼠，发现小鼠肝脏、肺和唾液腺等器官中Usp21基因缺陷的Treg细胞分泌大量的炎症因子IFN-γ。同时体外分化实验也证实该细胞变得更像I型辅助性T（Th1）细胞。

研究人员进一步还发现，USP21通过去泛素化修饰来抑制关键转录因子FOXP3蛋白的降解，从而稳定Treg细胞。因此，在体内，FOXP3不稳定的Treg细胞具有分泌大量Th1型细胞因子的能力，并进一步诱发过度激活的后续Th1型免疫反应。

近期研究成果显示，结肠癌患者体内低表达FOXP3的Treg细胞分泌更多的炎性细胞因子IFN-γ，并预示结肠癌患者更好存活率。因此，针对去泛素化酶USP21的小分子抑制剂有可能会在肿瘤微环境中诱导产生更多的Th1-like Treg细胞，更有利于打破肿瘤微环境中的免疫耐受，增强抗肿瘤免疫反应。

一些科学家从不同的方面“围击”肿瘤微环境，来自伊利诺伊大学的一项研究发现在恶性肿瘤中，只有少数肿瘤细胞能够逃脱和扩散到身体的其他部位，但是，沿着肿瘤边缘的曲线，可能对于激活这些肿瘤种植细胞，起到了很大的作用。

研究人员在他们的工程环境中做了大量的测试，以确认肿瘤传播能力，比如遗传分析。他们还测试了其他癌细胞系——人类宫颈癌、肺癌和前列腺癌，并发现它们以同样的方式对有图案的肿瘤环境做出了反应。癌转移的一个罪魁祸首：肿瘤形状

（生物通：万纹）

作者简介：

李斌

简历：
1992-1996安徽师范大学生物系学士 ，1996-2001北京大学生命科学学院博士， 2001-2006　　美国宾西法尼亚大学医学院病理及实验医学系博士后。 2002-2003英国牛津大学 Sir William Dunn病理学院 研究访问学者， 2006-2009美国宾西法尼亚大学医学院病理及实验医学系高级研究助理 ，现被聘为中国科学院上海巴斯德研究所分子免疫学实验室 研究组长，研究员 。美国免疫学家学会会员 （Member, AAI） ，美国癌症研究学会会员 （Associate Member, AACR），纽约科学学院会员 （Associate Member, NYAS），客座编辑 《免疫学研究》2008（Guest Editor, Immunological Research） 2007-2008获得美国巢氏实验室有限公司（Nidus Laboratories, Inc.）科研资助项目。

研究方向及内容：
我们将长期致力于研究人体免疫系统如何调节健康与疾病，包括病毒类传染性疾病，自身免疫性疾病和癌症发生的细胞及分子机理。现阶段，我们集中研究具有免疫调节功能的T细胞的一个亚群，即CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞在人类重大病毒性传染病包括艾滋病，乙型及丙型病毒性肝炎中的生理功能及其调节机理。
Forkhead转录因子家族成员FOXP3的表达水平，状态及其活性决定了调节性T细胞的免疫调节活性。一方面，在感染性疾病发生早期，FOXP3+调节性T细胞对效应性T细胞的抑制效应可能会导致免疫系统丧失对感染的免疫控制；另一方面，调节性T细胞的免疫抑制效应对于避免过度免疫反应导致组织损伤又很可能是至关重要的。
对FOXP3生化活性，生理功能及其调控的深入理解，对于治疗性控制人体内调节性T细胞的免疫活性至关重要，从而促进病毒类传染性疾病病人包括艾滋病毒感染者或艾滋病患者,乙型和丙型病毒性肝炎患者的康复。基于最近几年来的工作(详见综述Immunol Rev 212:99-113; Curr Opin Immunol 19(5):589-95; Cell Cycle 15;6(12):1432-6; and Immunology 123(1):17-9)，我们现阶段提出如下假说：在调节性T细胞中，FOXP3的活性和功能1) 在病毒感染过程中受到机体内各种生理信号的时空调控；2) 依赖于FOXP3蛋白的翻译后修饰调控；3) 还依赖其转录复合体中其它转录因子及活性酶类的动态组装及亚细胞定位。
我们将会选择性地利用分子，生化，结构，在细胞水平上基于多重和可诱导性RNA抑制，以及体内的实验动物模型等多重手段来验证我们的假设，从而深入研究调节性T细胞在感染性疾病发生不同阶段中的各种生理功能：
(1) 深入鉴定FOXP3转录复合体中的各个关键组份，其上游信号通路，下游效应分子组份，以及它们在 调节性T细胞主导的免疫调节中的生理功能。
(2) 在感染性疾病发生的不同阶段，细胞外信号(例如T细胞受体信号通路，TLR信号通路，感染性细胞因子受体信号通路)对调节性T细胞中的FOXP3蛋白的稳定性及转录复合体动态组装的调控。
(3) 在病毒性疾病(例如HIV感染，HBV感染，HCV感染)发生的过程中病毒宿主相互作用，病毒致病分子机制，特别是病毒因子对调节性T细胞中FOXP3蛋白的翻译后修饰调控及其功能的调节。

原文摘要：

USP21 prevents the generation of T-helper-1-like Treg cells

FOXP3+ Regulatory T (Treg) cells play a key role in the maintenance of immune homeostasis and tolerance. Disruption of Foxp3 expression results in the generation of instable Treg cells and acquisition of effector T-cell-like function. Here we report that the E3 deubiquitinase USP21 prevents the depletion of FOXP3 at the protein level and restricts the generation of T-helper-1-like Treg cells. Mice depleted of Usp21 specifically in Treg cells display immune disorders characterized by spontaneous T-cell activation and excessive T-helper type 1 (Th1) skewing of Treg cells into Th1-like Treg cells. USP21 stabilizes FOXP3 protein by mediating its deubiquitination and maintains the expression of Treg signature genes. Our results demonstrate how USP21 prevents FOXP3 protein depletion and controls Treg lineage stability in vivo.