Nature子刊颠覆原有理论：补上大脑如何调控食欲的关键拼图

　　

生物通报道：贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)的研究人员发现了一种前所未知的神经环路，这种神经环路在促进饱腹感方面发挥了重要作用。研究人员指出这一发现颠覆了目前关于大脑维持机体现有摄食行为状态的模型，为了解饥饿和饱腹调控提供了新的信息，也有助于研发针对肥胖流行病的解决办法。

这一研究成果在线公布在11月21日的Nature Neuroscience杂志上。文章的通讯作者，BIDMC内分泌学、糖尿病和代谢医学教授Bradford B. Lowell表示，“目前的模型缺乏类似于促饥饿神经元的一种快速激活饱腹机制。我们发现的这种组成成分能为促饥饿神经元的‘阴’提供完全的‘阳’。”

很早之前，科学家们就发现饥饿受到了两种类型神经元的调控：Agouti相关蛋白（AgRP）神经元，和前阿黑皮素原（pro-opiomelanocortin，POMC）神经元。前者诱导饥饿，刺激这种神经元会在几分钟内引发进食。后者则被证明与饱腹感有关，缺乏POMC的实验室小鼠能摄入大量的食物，变得很胖。

然而近几年，新技术帮助科学家们在活体动物实验中选择性的操控神经元，分析特殊神经元对行为的直接影响。五年前，Lowell等人发现POMC神经元能持久发挥作用，而AgPR则只能短时间起作用。

“POMC缺失导致的快速作用表明，POMC并不是AgPR对应的神经元。由此我们提出假想：目前的模型中缺失了一种未知的神经元组分，”文章的第一作者Henning Fenselau说。

更重要的是，正好研究组也在寻找能抑制快速摄食的神经元，他们由此将范围缩小到了能释放快速激活的兴奋性神经递质：谷氨酸的神经元上，在这篇文章中，Lowell等人就找到了第三种神经元： Vglut2 ，一种未知功能的神经元。

通过一系列的实验，Lowell等人利用光遗传学（利用光激活遗传修饰的神经元），和chemogenetics（化学遗传学，利用化学分子激活靶标神经元）这两种技术，处理特殊的神经元，分析摄食过程中它们扮演的作用。

结果研究人员发现， Vglut2 神经元与POMC神经元不同，能快速抑制小鼠的摄食行为，当研究人员化学激活这个神经元的时候，小鼠能显著减少进食，如果抑制 Vglut2，那么进食就会增加。

由此研究人员指出，这三种类型的神经元——促饥饿的AgRP神经元，和两种促饱腹感的神经元 Vglut2和POMC能在同一环路中相互作用。它们三个聚集在下丘脑（抑制饥饿）下游，AgRP神经元抑制这一下游活性，引发饥饿，而 Vglut2 能快速反应，激活这一通路，抑制饥饿。第三个成员：POMC神经元则是通过释放一种能促进Vglut2 神经元抑制饥饿作用的激素，来间接降低饥饿感。因此要想抑制饥饿，光有POMC是不行的，需要POMC和 Vglut2共同发挥作用。

最后，这一研究组还对这种神经元中表达的基因进行了测序，发现它们具有针对催产素的受体。因此这一研究也解释了为何催产素能有效的促进饱腹感。

（生物通：张迪）

原文摘要：

A rapidly acting glutamatergic ARC→PVH satiety circuit postsynaptically regulated by α-MSH

Arcuate nucleus (ARC) neurons sense the fed or fasted state and regulate hunger. Agouti-related protein (AgRP) neurons in the ARC (ARCAgRP neurons) are stimulated by fasting and, once activated, they rapidly (within minutes) drive hunger. Pro-opiomelanocortin (ARCPOMC) neurons are viewed as the counterpoint to ARCAgRP neurons. They are regulated in an opposite fashion and decrease hunger. However, unlike ARCAgRP neurons, ARCPOMC neurons are extremely slow in affecting hunger (many hours). Thus, a temporally analogous, rapid ARC satiety pathway does not exist or is presently unidentified. Here we show that glutamate-releasing ARC neurons expressing oxytocin receptor, unlike ARCPOMC neurons, rapidly cause satiety when chemo- or optogenetically manipulated. These glutamatergic ARC projections synaptically converge with GABAergic ARCAgRP projections on melanocortin-4 receptor (MC4R)-expressing satiety neurons in the paraventricular hypothalamus (PVHMC4R neurons). Transmission across the ARCGlutamatergicright arrowPVHMC4R synapse is potentiated by the ARCPOMC neuron-derived MC4R agonist, α-melanocyte stimulating hormone (α-MSH). This excitatory ARCright arrowPVH satiety circuit, and its modulation by α-MSH, provides insight into regulation of hunger and satiety.