华中科大同济医学院胰腺癌研究刊登国际期刊

　　

生物通报道：近期，来自华中科技大学同济医学院、美国约翰霍普金斯大学、武汉大学人民医学院等处的研究人员证实，IL 18具有促癌和抑癌功能。虽然它的单剂量治疗对于胰腺癌没有治疗效果，但是当与NF-κB途径抑制剂联合使用时，IL 18改善了胰腺癌小鼠模型的生存率。相关研究结果发表在11月1日的国际学术期刊《Clinical Cancer Research》。华中科技大学同济医学院附属同济医院的秦仁义教授和王敏教授，是本文共同通讯作者。延伸阅读：中科院两位学者发表最新文章解析胰腺癌新机制；Cancer Disc：胰腺癌转移的复杂性；大型研究发现多个胰腺癌风险基因。

胰腺癌的预后很差，迫切需要有效的治疗方法。虽然免疫疗法是一种很有前途的癌症治疗方法，但是胰腺癌仍然缺乏特定的免疫治疗策略。

IL18是一个独特的多效性IL1家族成员。它被合成为一个24 kDa的蛋白前体，由caspase-1裂解成一个分子量为18 kDa的成熟形式，然后被分泌出去。IL 18主要是由免疫细胞产生的，可有效增强先天免疫反应和适应性免疫反应。IL 18可刺激T细胞和增强Th1型免疫反应。它在临床前模型中也有抗肿瘤活性。它增加了IFNγ、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和可溶性Fas配体的血清浓度。在体外，IL 18的生产，可以解释皮肤鳞状细胞癌对自然杀伤（NK）细胞效应物功能的差异性刺激，并可能对体内的NK细胞刺激非常的重要。在晚期癌症中进行的重组人类IL 18（rhIL18）I期研究认为，生物活性的rhiL18剂量对这些患者是安全的，其中rhiL18可增加淋巴细胞和单核细胞上活化抗原的表达。

我想了解Promega的3D细胞活力检测产品

然而，IL18也在肿瘤细胞的迁移、侵袭和转移中，起着至关重要的作用。之前，Song和他的同事们，以及Jung和他的同事在两项研究中表明，IL18可增强小鼠黑色素瘤细胞的迁移能力。IL 18可增加对微血管壁的粘附，并诱导血管生成因子和肿瘤生长刺激因子的产生。IL 18可通过VEGF促进黑色素瘤转移。小胶质细胞分泌的IL 18可增强C6胶质瘤的迁移。内源性细胞被证明可通过上调CD44及VEGF，抑制CD70和增加胃癌细胞转移能力，从而促进胃癌细胞免疫逃逸。IL18也通过胃癌细胞中的F-肌动蛋白聚合和张力蛋白下调，增加细胞的迁移。因此，IL-18在肿瘤进展和转移中的作用是有争议的，其在胰腺癌中的治疗作用尚未确定。

在这项研究中，研究人员在来自胰腺癌患者的血浆和样本中检测到了IL 18的表达。然后，他们探讨了IL 18在体内外是否对胰腺癌有治疗作用，以及背后的根本机制。结果发现，血浆中更高的IL 18与较长的总生存率（OS）相关，但是在胰腺癌组织中更高的IL 18，则引起更短的OS以及增强的侵袭和转移。在具有原位移植肿瘤的同系小鼠中单独使用重组IL 18，没有抗癌作用，并且在免疫功能不全的小鼠中可促进肿瘤发展；在体内外它还能通过增强外周血和淋巴结中细胞毒性T细胞和NK细胞的活性，而促进免疫反应。

而且，IL 18可在体内外通过NF-κB途径促进胰腺癌细胞的增殖和侵袭。尽管如此，通过共同施用IL 18和BAY11-7082——一种NF-κB抑制剂，该研究小组能够阻止IL 18的促癌作用，并延长小鼠的生存时间。

最后，这项研究得出结论：IL 18具有促癌和抑癌功能。虽然它的单剂量治疗对于胰腺癌没有治疗效果，但是当与NF-κB途径抑制剂联合使用时，IL 18改善了胰腺癌小鼠模型的生存率。这项研究还提出了使用IL 18和靶定NF-κB途径的联合免疫疗法的可能性。

（生物通：王英）

注：秦仁义，男，武汉同济医院胆胰外科教授，主任医师，同济医院肝胆胰研究所副所长，胆胰外科及腔镜外科中心主任，医学博士，博士后，博士研究生导师，胆道、胰腺外科学术带头人。1995年于浙江大学医学院获医学博士学位；1995至1997年在同济医科大学从事博士后研究工作，导师裘法祖院士。从医30年，曾在德国、香港和国内多家大型医院从事临床医疗工作，在普通外科疾病（如肝脏、胆道、胰腺、胃肠、甲状腺、乳腺等）的诊断及治疗方面积累了丰富的经验，尤其在胆道、胰腺和肝脏外科疾病的诊断和治疗方面积累了丰富的临床经验，擅长胆道、胰腺疾病的常规手术和腹腔镜手术治疗。现正在进行胆胰肿瘤早期诊断标记物的探索；胆管癌、胆囊癌干细胞的分离、鉴定和分子生物学特性的研究；以及胆管癌、胆囊癌、胰腺癌SP细胞耐药蛋白靶点的探索；已在国内外重要学术刊物发表论文80多篇，其中SCI收录文章20余篇。近10年来，在胆道、胰腺外科领域的临床和基础研究方面均取得了较大成绩，尤其是在胰腺肿瘤和胆道肿瘤的根治性手术切除和手术后综合治疗方面更为突出。

王敏，男，副主任医师，博士；擅长胆道、胰腺疾病的临床诊断、治疗和基础研究。国家自然科学基金课题（参与，已结题） 附项目负责人已获科研成果奖申请人进行的研究工作《肿瘤干细胞标记物CD24、CD44、ESA和CD34在胆道肿瘤中的表达》获第13届全国胆道外科学术大会中青年胆道外科医生优秀论文奖。2010年获华中科技大学同济医学院附属同济医院十佳论文奖。2014年获武汉市科技进步一等奖，排名第三。

生物通推荐原文摘要：
Blocking NF-κB Is Essential for the Immunotherapeutic Effect of Recombinant IL18 in Pancreatic Cancer
Abstract
Purpose: We sought to find new immune-based treatments for pancreatic cancer.

Experimental Design: We detected IL18 expression in plasma and specimens from patients with pancreatic cancer. We then investigated whether IL18 had a therapeutic effect for pancreatic cancer in vitro and in vivo and any underlying mechanisms.

Results: Higher plasma IL18 was associated with longer overall survival (OS), but higher IL18 in pancreatic cancer tissues was associated with shorter OS and increased invasion and metastasis. Recombinant IL18 alone had no antitumor effect in the syngeneic mice with orthotopically transplanted tumors and promoted tumors in immunocompromised mice; it also facilitated immune responses in vitro and in vivo by augmenting the activity of cytotoxic T cells and NK cells in peripheral blood and lymph nodes. However, IL18 promoted the proliferation and invasion of pancreatic cancer cells, in vitro and in vivo, through the NF-κB pathway. Nevertheless, by coadministrating IL18 with BAY11-7082, an NF-κB inhibitor, we were able to prevent the procancerous effects of IL18 and prolong the survival time of the mice.

Conclusions: IL18 has both cancer-promoting and cancer-suppressing functions. Although its single-agent treatment has no therapeutic effect on pancreatic cancer, when combined with the NF-κB pathway inhibitor, IL18 improved survival in a murine pancreatic cancer model. Our study implies the possibility of a combinational immunotherapy that uses IL18 and targets NF-κB pathway.