Nature重要发现：大麻通过线粒体 控制你的记忆

　　

生物通报道：在当今时代，没有几种药物能像大麻这样刺激着制药行业的发展。这一类分子不仅包括天然的形式，而且也包括极其丰富的、功能强大的新型合成物，按照受体活性和结合亲和力来衡量，它们有着高达几百倍的效力。现在，随着FDA快速跟进各种各样的大麻注射剂、外用剂和喷雾剂——它们有着从缓解癌症疼痛到抗癫痫作用的广泛用途，已经产生了一些怀疑论者。相关阅读：美国大麻研究“冰火两重天”；美大麻合法化让农学家处境尴尬。

每个有头脑的人都想知道，除了“这种药物的效果如何”这个棘手问题之外，另外的问题是，它们到底是如何起作用的呢？如果你想了解在细胞中发生了什么事情，一种有用的方法就是，探讨它对细胞内的线粒体做了什么。药物公司现在垂涎于靶向药物，以及通过附加线粒体定位序列（MLS）或其他处理器分子直接治疗这些器官，从而为这类逐渐成为关注焦点的问题给出了答案。

但即使有了令人满意的解释，但是在大麻医学发展的道路上仍然会有一个大的障碍：也就是，即使在整个治疗过程中病人能设法避免操作车辆或重型机械，他们也会面临着这些药物一贯造成的特有性记忆丧失。

最近在《Nature》发表的一篇文章，巧妙地将所有这些细微之处结合在一起，甚至通过切换线粒体和其他细胞区室之间的大麻作用位点，提出了一种可能的出路。通过生成一组大麻素受体和第二信使分子——它们不具有和具有适当的MLS标签或配件结合蛋白，研究人员可以直接将大麻素控制的线粒体活性与记忆形成联系起来。

在这项研究中的一个混杂因素是，这些MLSs都是很善变的。组成它们“代码”的22个左右的“领导”氨基酸在任何意义上都不是一个直接地址。而定位蛋白酶作用或类核、内质网和质膜蛋白的一致性序列，一般含有清晰可辨的基序，在MLSs中的任何规律性，只被证明对于计算机可见。这并不是说，MLSs是虚构的——它们很显然也起作用，但它们可预见的作用只是，在它们的三维振动结构完全符合时，见证一切过程。

作者利用两个相当复杂的程序——称为Mitoprot和PSQRT，在识别CN1大麻素受体中一个潜在MLS时，去除任何猜想。以前有研究通过免疫组化方法，将CN1s与我们可以称之为线粒体半影区的部位联系在一起，但它们的存在有可能是纯粹偶然。这种电脑分析，证实了CB1中存在一个假定的MLS，并鼓励他们对于这一途径开展进一步的操作。

也就是说，研究人员将一个小鼠的线粒体mtCB1受体敲除后，再使用病毒载体添加修改版本。当他们用人工合成大麻素配体（称为WIN55、212和HU210）时，他们发现，在受体中没有MLS的动物体内，线粒体呼吸和流动性、以及随后的记忆形成，很大程度上仍然是完整的。

利用控制第二信使分子蛋白激酶A（PKA）定位的相同策略，研究人员能够进一步研究下游。通过将PKA的一个组成性激活突变形式与一个MLS融合，并使用腺病毒把它放置在里面，他们能够追踪呼吸链复合体I中心的信号级联。

完整G蛋白受体信号转导通路在线粒体中的存在和起源，现在已经不仅仅是一个学术问题。逆转录病毒和序列修饰的分子药物，究竟是如何设法重新安排蛋白质（如CN1）的基因复制备份，以添加选择性剪接的MLS标签，仍然是个未解之谜。

我们现在能实时利用这些相同的缓慢进化过程，并让它们满足我们的需要，这意义无疑远远超出了大麻素市场。总之，以上这些结果提出了一种诱人的可能性，即，保留大麻素的一些预期效益，同时消除意想不到的后果，如记忆丧失或完全失忆。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
A cannabinoid link between mitochondria and memory
Abstract：Cellular activity in the brain depends on the high energetic support provided by mitochondria, the cell organelles which use energy sources to generate ATP. Acute cannabinoid intoxication induces amnesia in humans and animals, and the activation of type-1 cannabinoid receptors present at brain mitochondria membranes (mtCB1) can directly alter mitochondrial energetic activity. Although the pathological impact of chronic mitochondrial dysfunctions in the brain is well established, the involvement of acute modulation of mitochondrial activity in high brain functions, including learning and memory, is unknown. Here, we show that acute cannabinoid-induced memory impairment in mice requires activation of hippocampal mtCB1 receptors. Genetic exclusion of CB1 receptors from hippocampal mitochondria prevents cannabinoid-induced reduction of mitochondrial mobility, synaptic transmission and memory formation. mtCB1 receptors signal through intra-mitochondrial Gαi protein activation and consequent inhibition of soluble-adenylyl cyclase (sAC). The resulting inhibition of protein kinase A (PKA)-dependent phosphorylation of specific subunits of the mitochondrial electron transport system eventually leads to decreased cellular respiration. Hippocampal inhibition of sAC activity or manipulation of intra-mitochondrial PKA signalling or phosphorylation of the Complex I subunit NDUFS2 inhibit bioenergetic and amnesic effects of cannabinoids. Thus, the G protein-coupled mtCB1 receptors regulate memory processes via modulation of mitochondrial energy metabolism. By directly linking mitochondrial activity to memory formation, these data reveal that bioenergetic processes are primary acute regulators of cognitive functions.