Nature，Cell一前一后，中国美国两篇竞争性论文：大麻素受体结构

德州大学西南医学中心的研究人员报告了结合并响应大麻化学成分的大脑受体：大麻素受体的最新三维结构图。在上个月，上海科技大学 iHuman 研究所的科研团队也成功解析了人源大麻素受体的三维精细结构。

　　生物通报道：德州大学西南医学中心的研究人员报告了结合并响应大麻化学成分的大脑受体：大麻素受体的最新三维结构图。这一研究将有助于研发靶向这一受体的新治疗方法。

研究成果公布在11月16日的Nature杂志上，文章的通讯作者是西南医学中心生物物理学和生物化学系副教授Daniel Rosenbaum博士。

同时上个月，上海科技大学 iHuman 研究所的科研团队也成功解析了人源大麻素受体 (human Cannabinoid Receptor 1, CB1) 的三维精细结构，相关成果公布在Cell杂志上，研究主要工作在上海科大完成，iHuman研究所副所长、教授刘志杰，创始所长、特聘教授 Raymond Stevens 是论文的共同通讯作者。

大麻是当今西方社会滥用最多的成瘾性药物，但由于大麻对中枢神经系统有抑制、麻醉作用，因此也用于临床上，然而这种作用由于其副作用——损伤工作记忆（working memory，这是一种短暂时刻的知觉，一系列操作过程中的前后连接关系，后一项活动需要前项活动为参照，生物通注），因此倍受争议。

人源大麻素受体 (CB1) 是人类中枢神经系统中表达量最高的G蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor, GPCR)。CB1是大麻主要有效成分：四氢大麻酚 (∆9-tetrahydrocannabinol, THC) 的主要作用靶点, 是治疗疼痛、炎症、肥胖症以及药物滥用的潜在药物靶点。然而，由于长期以来缺乏 CB1 的结构信息，基于 CB1 的药物研发并不顺利。

上海科技大学的研究解析了CB1 与小分子拮抗剂 AM6538 复合物的精细晶体结构，分辨率为2.8埃。这一晶体结构揭示了 CB1 结合 AM6538 的复杂疏水结合口袋 (binding pocket)。AM6538 非共价的紧密结合模式使其具备了成为长效缓释药物分子的巨大潜力，这一特性也是治疗成瘾障碍药物的基本要求。此外，通过基于 CB1 三维结构的分子对接及动力学模拟分析，研究组还获得了不同类型的小分子激动剂与 CB1 的结合方式，揭示了配体小分子与 CB1 相互作用的新模式。

西南医学中心的这篇文章分辨率则达到了2.6 埃，Rosenbaum博士表示，“我们的结构显示了另外一种重要的结合口袋，也是科学家们药物研发的兴趣靶标之一。总体来说，这两个结构是互补的，但是我认为我们的结构能为了解大麻素，以及抑制剂如何与受体结构提供更好的框架。”

下一步Rosenbaum博士研究组希望能获得CB1与THC的结合结构。

（生物通：万纹）

原文摘要：

High-resolution crystal structure of the human CB1 cannabinoid receptor

The human cannabinoid G-protein-coupled receptors (GPCRs) CB1 and CB2 mediate the functional responses to the endocannabinoids anandamide and 2-arachidonyl glycerol (2-AG), as well as the widely consumed plant (phyto)cannabinoid Δ9-tetrahydrocannabinol (THC)1. The cannabinoid receptors have been the targets of intensive drug discovery efforts owing to the therapeutic potential of modulators for controlling pain2, epilepsy3, obesity4, and other maladies. Although much progress has recently been made in understanding the biophysical properties of GPCRs, investigations of the molecular mechanisms of the cannabinoids and their receptors have lacked high-resolution structural data. We used GPCR engineering and lipidic cubic phase (LCP) crystallization to determine the structure of the human CB1 receptor bound to the inhibitor taranabant at 2.6 Å resolution. The extracellular surface of CB1, including the highly conserved membrane-proximal amino-terminal (N-terminal) region, is distinct from other lipid-activated GPCRs and forms a critical part of the ligand binding pocket. Docking studies further demonstrate how this same pocket may accommodate the cannabinoid agonist THC. Our CB1 structure provides an atomic framework for studying cannabinoid receptor function, and will aid the design and optimization of cannabinoid system modulators for therapeutic ends.

Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1

Cannabinoid receptor 1 (CB1) is the principal target of Δ9-tetrahydrocannabinol (THC), a psychoactive chemical from Cannabis sativa with a wide range of therapeutic applications and a long history of recreational use. CB1 is activated by endocannabinoids and is a promising therapeutic target for pain management, inflammation, obesity, and substance abuse disorders. Here, we present the 2.8 Å crystal structure of human CB1 in complex with AM6538, a stabilizing antagonist, synthesized and characterized for this structural study. The structure of the CB1-AM6538 complex reveals key features of the receptor and critical interactions for antagonist binding. In combination with functional studies and molecular modeling, the structure provides insight into the binding mode of naturally occurring CB1 ligands, such as THC, and synthetic cannabinoids. This enhances our understanding of the molecular basis for the physiological functions of CB1 and provides new opportunities for the design of next-generation CB1-targeting pharmaceuticals.