Hepatology：厦门大学生科院发现肝癌诊断治疗新靶点

　　生物通报道：来自厦门大学生命科学学院等处的研究人员首次阐明了YAP-TEAD通过调节HNF4α控制肝癌发生的分子机制，并通过给肝癌重新表达HNF4α可以完全抑制YAP-TEAD信号过度激活引发的肝细胞过度增殖，从而为肝癌的诊断和治疗提供了新的靶点。

这一研究成果在线公布在Hepatology杂志上，领导这一研究的是厦门大学李博安教授，李教授研究组主要从事Wnt信号通路的主要组份与调节因子在正常以及应激条件下，对于肿瘤发生、发展和组织发育、代谢过程的影响，并以此为基础进行肿瘤、遗传性疾病、代谢性疾病分子标志物的筛选。

Hippo通路是近年发现的调节器官大小的新通路，而YAP是Hippo通路下游的主要效应分子，其异常表达与多种癌症的发生发展密切相关，因此YAP被认为是肿瘤治疗的潜在分子靶点。而肝细胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4α, HNF4α)是肝细胞核因子受体超家族中的一员。研究表明YAP和HNF4α是促进肝细胞增殖/癌变与分化的两个最重要因子，然而两者之间的关系一直不明确。

在这篇文章中，研究人员发现YAP1可以通过泛素化-蛋白酶体途径降解HNF4α，从而抑制HNF4α下游靶基因的表达；反过来HNF4α则通过与TEAD4竞争结合YAP1 而抑制YAP-TEAD的转录活性和下游靶基因的表达。

重要的是，过表达HNF4α能够完全抑制YAP-TEAD诱导的肝癌细胞的增殖与干细胞扩张。这样，在YAP-TEAD信号与HNF4α之间形成一个双负反馈环，共同维持肝细胞增殖-分化平衡，而打破这种平衡会引起癌变。之后他们还在大鼠诱导肝癌模型和转基因/基因敲除小鼠肝癌模型中验证了这一假说。

这项研究首次阐明了YAP-TEAD通过调节HNF4α控制肝癌发生的分子机制。同时该研究也表明，通过给肝癌重新表达HNF4α可以完全抑制YAP-TEAD信号过度激活引发的肝细胞过度增殖，从而为肝癌的诊断和治疗提供了新的靶点。

此外，一些研究显示HNF4α表达下降与肝癌的一些侵袭性临床病理特征密切相关，预测着患者预后不良。在转移性肝癌中HNF4α水平更加低。体内外异位表达HNF4α可抑制肝癌细胞转移。一组研究人员发现异位HNF4α表达是通过一种IKK非依赖性的机制抑制了RelA (p65)表达及和核易位，损害了NF-кB激活，这证实HNF4-NF-κB反馈环调控了肝癌进展。第二军医大学Hepatology肝癌研究新发现

（生物通：万纹）

作者简介：

李博安
教授，博士生导师

1986年，第四军医大学，医学学士学位；

1996年，上海肿瘤研究所，生物化学与分子生物学博士学位；

1998至2006年，德国和美国先后任博士后和高级研究员；

2006年1月至今，厦门大学生命科学学院，闽江学者特聘教授，博士生导师。

2012年至今，厦门大学生命科学学院副院长，分子诊断教育部工程研究中心副主任。

1986, B. Med. The Fourth Military Medical University;

1996, Ph.D. Shanghai Cancer Institute;

1998-1999, Postdoctoral Fellow, Max-Planck Institute for Biochemistry, Germany;

2000-2004, Postdoctoral Fellow, University of California Irvine;

2004-2006, Senior Researcher, University of California Irvine;

2006-Present, Professor, Xiamen University School of Life Sciences.

2012-Present, Deputy Dean, Xiamen University School of Life Sciences.


研究领域(Research Area)

wnt信号通路在正常组织发育和肿瘤形成过程中发挥重要作用。我们实验室的兴趣在于，研究该信号通路的主要组份与调节因子在正常以及应激条件下，对于肿瘤发生、发展和组织发育、代谢过程的影响；并以此为基础进行肿瘤、遗传性疾病、代谢性疾病分子标志物的筛选，建立分子诊断新方法、新技术，涉及到表观遗传学、干细胞生物学、分子诊断等生物学前沿领域。

原文摘要：

YAP-TEAD and HNF4α repress reciprocally to regulate hepatocarcinogenesis

Great progress has been achieved in the study of Hippo signaling in regulating tumorigenesis; however, the downstream molecular events that mediate this process have not been completely defined. Moreover, the regulation of Hippo signaling during tumorigenesis in hepatocellular carcinoma (HCC) remains largely unknown. In the present study, we systematically investigated the relationship between YAP-TEAD and HNF4α in the hepatocarcinogenesis of HCC cells. Our results indicated that HNF4α expression was negatively regulated by YAP1 in HCC cells via a ubiquitin proteasome pathway. By contrast, HNF4α was found to directly associate with TEAD4 to compete with YAP1 for binding to TEAD4, thus inhibiting the transcriptional activity of YAP-TEAD and the expression of their target genes. Moreover, overexpression of HNF4α was found to significantly compromise YAP-TEAD-induced HCC cell proliferation and stem cell expansion. Finally, we documented the regulatory mechanism between YAP-TEAD and HNF4α in rat and mouse tumor models, which confirmed our in vitro results.

CONCLUSION:

We identified a double negative feedback mechanism that controls TEAD-YAP and HNF4α expression in vitro and in vivo, thereby regulating cellular proliferation and differentiation. As YAP acts as a dominant oncogene in HCC and plays a crucial role in stem cell homeostasis and tissue regeneration, manipulating the interaction between YAP, TEADs and HNF4α may provide a new approach for HCC treatment and regenerative medicine. This article is protected by copyright. All rights reserved.