复旦大学雷群英教授Cell子刊癌症研究新成果

　　

生物通报道：来自复旦大学、上海交通大学医学院的研究人员在新研究中证实，通过CARM1的MDH1精氨酸甲基化，调控着细胞氧化还原平衡，并抑制胰腺癌的谷氨酰胺代谢。这一研究发现在线发表在11月10日的《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。

论文的通讯作者是复旦大学上海医学院的雷群英（Qun-Ying Lei）教授、上海交通大学医学院的程金科研究员和王义平博士。雷群英教授是国家杰出青年、****特聘教授、首席科学家，长期致力于肿瘤发生发展的分子机制研究，研究方向为肿瘤代谢，蛋白质翻译后修饰及其生理病理效应，迄今发表SCI论文40余篇。程金科研究员主要从事蛋白质修饰与细胞信号转导方面的研究，已获得国家自然科学基金、国家重大研究计划等基金资助。

不同于正常的细胞，癌细胞对谷氨酰胺具有独特的代谢依赖性，来给合成代谢过程提供能量。特别是，胰腺导管腺癌（PDAC）细胞依靠一条非常规的代谢途径——由天门冬氨酸氨基转移酶、苹果酸脱氢酶1（MDH1）和苹果酸酶1催化，来重新组合谷氨酰胺代谢和支持烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的生产。

欢迎索取QIAGEN甲基化分析产品的更多资料

在这项研究中，研究人员发现，精氨酸248（R248）上的甲基化可负向地调控MDH1。蛋白质精氨酸甲基转移酶4（PRMT4 / CARM1）可甲基化和抑制MDH1——通过破坏其二聚化。敲除MDH1可抑制线粒体呼吸，并抑制谷氨酰胺代谢，这使得PDAC细胞对氧化应激变得敏感，并能抑制细胞增殖。同时，野生型MDH1的重新表达，而不是它的甲基化模拟突变，可保护细胞免受氧化损伤，并恢复细胞生长和集落形成活性。重要的是，在临床PDAC样本中，R248上的MDH1是低甲基化的。这些研究结果表明，通过CARM1的MDH1精氨酸甲基化，调控着细胞氧化还原平衡，并抑制胰腺癌的谷氨酰胺代谢。

2013年8月，雷群英教授带领的研究小组在研究中证实，ATP-柠檬酸裂解酶（ATP-Citrate Lyase，ACLY）乙酰化促进了脂类生物合成及肿瘤生长。这一研究发现在线发表在8月8日的《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。相关阅读：复旦大学雷群英教授Cell子刊癌症研究新文章。

3-磷酸甘油醛脱氢酶（Glyceraldehyde-3-phosphate Dehydrogenase,GAPDH）是一种至关重要的糖酵解酶，与许多的人类癌症相关联。雷群英教授带领的研究小组在新研究中证实，响应葡萄糖信号GAPDH通过第254位赖氨酸（Lysine 254）乙酰化促进自身活化，推动了细胞增殖和肿瘤生长。这一研究发现发表在2013年12月21日的《生物化学杂志》（JBC）上。相关阅读：复旦大学雷群英揭示肿瘤代谢信号调控新机制。

去年5月，来自复旦大学、北卡罗来纳大学教堂山分校、伊利诺伊大学的研究人员在新研究中证实，G蛋白β亚基(Gβ)作为E3泛素连接酶亚单位在靶向GRK2使之泛素化中发挥了非经典功能。这一重要研究发现发表在5月14日的《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。复旦大学的熊跃（Yue Xiong）教授、雷群英（Qun-Ying Lei）教授和管坤良（Kun-Liang Guan）教授是这篇论文的共同通讯作者。相关阅读：复旦熊跃、管坤良、雷群英Cell子刊进一步探索诺奖成果。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Arginine Methylation of MDH1 by CARM1 Inhibits Glutamine Metabolism and Suppresses Pancreatic Cancer
Summary：Distinctive from their normal counterparts, cancer cells exhibit unique metabolic dependencies on glutamine to fuel anabolic processes. Specifically, pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) cells rely on an unconventional metabolic pathway catalyzed by aspartate aminotransferase, malate dehydrogenase 1 (MDH1), and malic enzyme 1 to rewire glutamine metabolism and support nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) production. Here, we report that methylation on arginine 248 (R248) negatively regulates MDH1. Protein arginine methyltransferase 4 (PRMT4/CARM1) methylates and inhibits MDH1 by disrupting its dimerization. Knockdown of MDH1 represses mitochondria respiration and inhibits glutamine metabolism, which sensitizes PDAC cells to oxidative stress and suppresses cell proliferation. Meanwhile, re-expression of wild-type MDH1, but not its methylation-mimetic mutant, protects cells from oxidative injury and restores cell growth and clonogenic activity. Importantly, MDH1 is hypomethylated at R248 in clinical PDAC samples. Our study reveals that arginine methylation of MDH1 by CARM1 regulates cellular redox homeostasis and suppresses glutamine metabolism of pancreatic cancer.