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——发现2型糖尿病的新发病机制及药靶

肥胖所致的胰岛素抵抗以及糖尿病在全球范围内呈现高发态势。据统计，中国拥有最多的糖尿病人群，且在逐年大幅增加。然而，目前有关胰岛素抵抗以及糖尿病的发病机制尚未阐明。

近日，国际权威期刊《细胞》杂志发表了中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室李平平教授研究团队的最新研究成果：半乳糖苷凝集素Galectin-3（Gal3）作为巨噬细胞分泌的炎性因子，与胰岛素受体结合并干扰其信号通路，直接导致胰岛素抵抗。这项研究提出了慢性炎症导致胰岛素抵抗的新机制，加深了对炎症致胰岛素抵抗理论的认识。除此之外，这项研究也有一定的临床意义，研究发现肥胖病人血液中Gal3水平显著增加，与胰岛素抵抗指数HOMA-IR呈正相关，且Gal3也能在人肌肉细胞诱发胰岛素抵抗。这些结果都表明Gal3在肥胖病人可直接诱发胰岛素抵抗。

鉴于Gal3导致胰岛素抵抗这一发现，李平平团队进而研究了抑制Gal3对胰岛素抵抗的改善作用。无论基因敲除Gal3还是给予Gal3抑制剂都能明显改善肥胖小鼠的胰岛素抵抗，提示Gal3可作为治疗胰岛素抵抗和糖尿病的有效药靶。

此项研究由中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室李平平教授研究团队、美国加州大学圣迭戈分校Jerrold M Olefsky教授研究团队和中国医学科学院药物研究所申竹芳教授研究团队共同完成。李平平教授研究团队在肥胖、胰岛素抵抗及糖尿病发生的分子免疫学机制研究方面有着丰富的经验，近年来的一系列创新研究成果分别发表于Cell、Nature Medicine、Cell Metabolism、Diabetes、PNAS、JBC等国际著名期刊。李平平教授获得中组部第十二批国家“****”青年人才、国家自然基金委优秀青年、协和学者特聘教授、中国医学科学院药物研究所及国家重点实验室引进人才基金资助。

原文摘要：

Hematopoietic-Derived Galectin-3 Causes Cellular and Systemic Insulin Resistance

In obesity, macrophages and other immune cells accumulate in insulin target tissues, promoting a chronic inflammatory state and insulin resistance. Galectin-3 (Gal3), a lectin mainly secreted by macrophages, is elevated in both obese subjects and mice. Administration of Gal3 to mice causes insulin resistance and glucose intolerance, whereas inhibition of Gal3, through either genetic or pharmacologic loss of function, improved insulin sensitivity in obese mice. In vitro treatment with Gal3 directly enhanced macrophage chemotaxis, reduced insulin-stimulated glucose uptake in myocytes and 3T3-L1 adipocytes and impaired insulin-mediated suppression of glucose output in primary mouse hepatocytes. Importantly, we found that Gal3 can bind directly to the insulin receptor (IR) and inhibit downstream IR signaling. These observations elucidate a novel role for Gal3 in hepatocyte, adipocyte, and myocyte insulin resistance, suggesting that Gal3 can link inflammation to decreased insulin sensitivity. Inhibition of Gal3 could be a new approach to treat insulin resistance.