清华北大两教授合作发表Nature Genetics

清华大学医学院，北京大学第一医院的两个研究组合作，发表论文指出了一种由于自体泛素化修饰失调引发的疾病作用机制，即突变会导致产生稳定的KLHL24-ΔN28，引发Krt14降解，这为治疗相关疾病开辟了新途径。

　　

生物通报道：清华大学医学院，北京大学第一医院的两个研究组合作，发表了题为“Stabilizing mutations of KLHL24 ubiquitin ligase cause loss of keratin 14 and human skin fragility”的文章，通过多方面实验发现了一种由于自体泛素化修饰失调引发的疾病作用机制，即Klhl24 突变会导致产生稳定的KLHL24-ΔN28，引发Krt14降解，这为治疗相关疾病开辟了新途径。

这一研究成果在线公布在10月31日的Nature Genetics杂志上，文章的通讯作者是北京大学第一医院杨勇教授，和清华大学医学院谭旭教授。杨教授研究组主要从事遗传性皮肤病的临床和实验室工作以及皮肤生物学研究，曾于2002年完成国内首例遗传性皮肤病的产前诊断。谭旭早年毕业于中国科技大学，实验室主要运用先进的高通量筛选方法进行抗病毒药物开发研究。

皮肤完整性（Skin integrity）对于人体针对外力胁迫和创伤的保护至关重要。一些结构蛋白缺陷，如角蛋白keratins会导致皮肤脆性（skin fragility），引发类似大疱性表皮松懈症之类的疾病。

大疱性表皮松懈症（epidermolysis bullosa，EB）由Koebner在19世纪晚期首次提出，描绘的是一种不留瘢痕的水疱性皮肤病，随后用于描述一组以皮肤和黏膜对机械损伤易感并形成大疱为特征的多基因遗传性皮肤病。这种疾病的临床特点就是恶意脆弱的皮肤，特别是对机械创伤。

在这篇文章中，研究人员发现 KLHL24 显性突变会造成大疱性表皮松懈症，这个基因编码的是cullin 3-RBX1 泛素连接酶的底物受体。研究人员在五位EB患者体内发现了KLHL24基因的起始密码子突变。这些突变导致KLHL24 蛋白被截断，缺少了起始的一段氨基酸，形成了 KLHL24-ΔN28。而这由于去除了自身泛素化修饰，因此要比野生型更加稳定。

通过进一步研究，研究人员发现了一个KLHL24作用底物：keratin 14 (KRT14)，并指出 KLHL24-ΔN28 能诱导KRT14的过度泛素化和降解。同时通过敲除小鼠模型，他们验证了以上结论，即Klhl24 突变会导致产生稳定的KLHL24-ΔN28，引发Krt14降解。

这项研究发现了一种由于自体泛素化修饰失调引发的疾病作用机制，为治疗相关疾病开辟了新途径。
（生物通：张迪）

作者简介：
谭旭
2003年在中国科技大学获得生物学学士学位，并于2007年在美国西雅图的华盛顿大学获得药理学博士学位；2008年至2014年在哈佛大学医学院进行博士后研究；2014年开始在清华大学建立实验室，致力于病毒－宿主相互作用的研究和抗病毒药物开发。

谭旭实验室运用先进的高通量筛选方法进行抗病毒药物开发研究。生物信息学，活细胞成像，生物化学和结构生物学的手段是我们研究新型药物的作用机制的方法。 同时我们运用功能基因组学大规模遗传筛选的方法以及全蛋白组质谱的手段来系统的研究人类抗病毒天然免疫的机制。我们对基于RNA的药物开发也非常有兴趣。我们的研究对象主要是流感病毒，乙肝病毒，登革热病毒以及艾滋病毒。另外，我们对关于泛素－蛋白酶体有关的疾病机制和药物开发也有研究。实验室的学生将学习掌握高通量生物学的手段在新药开发中的应用，同时也将得到病毒学，细胞生物学和遗传学的训练。

杨勇
北京大学第一医院皮肤科教授，主任医师，博士生导师。中华医学会皮肤性病学分会青年委员，遗传学组成员。主要从事遗传性皮肤病的临床和实验室工作以及皮肤生物学研究。主要研究成果包括：2002年带领课题组完成国内首例遗传性皮肤病的产前诊断，至今已完成了包括着色性干皮病、板层状鱼鳞病、大疱性表皮松解症等的10余例次产前诊断，近年来已在数十种单基因遗传性皮肤病的上百个家系中实施了基因突变检测；2004年带领课题组在国际上首次探明原发性红斑肢痛症的致病基因，确定了人类的一种新的离子通道病，揭示了钠离子通道的基因突变可引起痛觉异常，进而又确定了其发病机理、突变热点、基因型和表现型的关系及治疗机制，在疼痛和钠离子通道的关系领域作出了突出成绩。先后主持国家自然科学基金、国家科技攻关计划子课题、北京市科技计划项目子课题等项目6项，总金额近300万元。2006年入选教育部新世纪优秀人才支持计划，2007年入选北京市科技新星计划，2007年获“全国卫生系统青年岗位能手”称号，2008年获得教育部霍英东青年教师基金。作为第1完成人先后于2008年获得“北京市科学技术奖三等奖”，2009年获得“中华医学科技奖三等奖”。截止2010年，发表SCI论文20篇，其中第一或责任作者12篇，发表的杂志包括Lancet、Journal of Medical Genetics、Annals of Neurology、Brain、Journal of Investigative Dermatology等，被引用260余次，发表中文核心期刊文章30余篇。担任中华皮肤科杂志、临床皮肤科杂志、中国皮肤性病学杂志审稿人，国家自然科学基金、北京市自然科学基金评审专家。

原文摘要：
Stabilizing mutations of KLHL24 ubiquitin ligase cause loss of keratin 14 and human skin fragility

Skin integrity is essential for protection from external stress and trauma. Defects in structural proteins such as keratins cause skin fragility, epitomized by epidermolysis bullosa (EB), a life-threatening disorder. Here we show that dominant mutations of KLHL24, encoding a cullin 3–RBX1 ubiquitin ligase substrate receptor, cause EB. We have identified start-codon mutations in the KLHL24 gene in five patients with EB. These mutations lead to truncated KLHL24 protein lacking the initial 28 amino acids (KLHL24-ΔN28). KLHL24-ΔN28 is more stable than its wild-type counterpart owing to abolished autoubiquitination. We have further identified keratin 14 (KRT14) as a KLHL24 substrate and found that KLHL24-ΔN28 induces excessive ubiquitination and degradation of KRT14. Using a knock-in mouse model, we have confirmed that the Klhl24 mutations lead to stabilized Klhl24-ΔN28 and cause Krt14 degradation. Our findings identify a new disease-causing mechanism due to dysregulation of autoubiquitination and open new avenues for the treatment of related disorders.