青年学者Hepatology破解糖酵解与癌症的关联

　　生物通报道：癌细胞会由正常细胞的通过有氧呼吸获得能量，变为通过糖酵解或燃烧糖来提供能量。恶性肿瘤必须有外部能量供应。它们不受控制的生长需要稳定的血流和营养。因此，研究人员试图消灭癌症的一种方法就是，靶定正在发生代谢变化的癌细胞，因为这些代谢变化可使肿瘤能够快速生长。

来自中国科学院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所的研究人员揭示了糖酵解通路的产能关键代谢酶PGK1的高表达及其乙酰化修饰在肝癌发生发展中的作用。这为进一步阐明细胞代谢异常在肿瘤发生发展过程中的功能，以及开发以代谢酶为靶标的特异性药物奠定了基础。

这一研究成果公布在10月24日的国际学术期刊Hepatology上，领导这一研究的是生物化学与细胞生物学研究所“青年****”入选者高大明研究员，高大明研究员2001年毕业于山东大学，2012年回国就任中国科学院生物化学与细胞生物学研究所研究员，研究方向为癌症信号转导与代谢。专访高大明研究员：迎击肿瘤精准定位治疗时代

肿瘤细胞处于失控的分裂增殖中，对能量的需求尤为旺盛。但肿瘤细胞产生能量的过程并不主要依赖于经典的线粒体氧化磷酸化。相反，癌症细胞以及其它的一些处于不断增殖的细胞，即使是在氧气充足的情况下也往往选择糖酵解的途径来获得它们所需要的能量，这就是著名的“Warburg Effect ”。

磷酸甘油酸激酶1（phosphoglycerate kinase 1, PGK1）是糖酵解过程中的一个关键酶，催化1,3-二磷酸甘油酸生成3-磷酸甘油酸，并同时生成ATP，因而在细胞能量代谢中发挥着重要功能。

在这篇文章中，研究人员发现肝癌病人的严重程度与其中PGK1蛋白的表达量正相关。敲减pgk1基因后，肝癌细胞株的糖酵解能力下降，产能减少，细胞的增殖受到抑制，成瘤能力减弱。这说明了PGK1蛋白对肿瘤的必需性，提示PGK1可能成为肝癌治疗中的一个分子靶标。

研究人员还通过免疫共沉淀-质谱的方法鉴定出了PGK1的关键乙酰化修饰位点K323，并发现该位点的乙酰化修饰可以较大程度的增强代谢酶PGK1的活性，促进葡萄糖的吸收，提高代谢效率，进而增强PGK1的促瘤活性。

此外在动物成瘤实验和临床样本的比对中，研究人员发现PGK1-K323位点的乙酰化修饰强弱均与肿瘤的恶性程度正相关。进一步的机制研究揭示该位点乙酰化修饰受到乙酰化酶PCAF和去乙酰化酶SIRT7的双重调控。

这一研究为进一步阐明细胞代谢异常在肿瘤发生发展过程中的功能，以及开发以代谢酶为靶标的特异性药物奠定了基础。

Cell四十周年聚焦科研新星——高大明

作者简介：

高大明
青年****/研究员
简历：

2001年毕业于山东大学，获学士学位；2006年毕业于中科院生化与细胞所，获博士学位。2006年12月至2012年7月于美国哈佛医学院/以色列女执事医学中心（Harvard Medical School/Beth Israel Deaconess Medical Center）从事博士后研究。2012年7月底回国就任中国科学院生物化学与细胞生物学研究所研究员，研究组长。

研究方向：

癌症信号转导与代谢

肿瘤细胞的一个重要特征是近乎无限的分裂增殖。这种表型可能由多种生理过程的异常所引起，包括细胞周期负调因子的缺失突变、细胞代谢途径的超常活跃、关键信号通路的活化及细胞凋亡通路的异常等。本实验室的研究兴趣主要集中于调控肿瘤细胞生长增殖的核心信号转导与细胞代谢调节机制方面，特别是发现关键信号蛋白的重要转录后修饰，从而诠释肿瘤细胞生长增殖/癌症发生发展的分子机制，并为癌症的临床治疗提供新的思路与治疗靶点。

原文摘要：

Acetylation of PGK1 Promotes Liver Cancer Cell Proliferation and Tumorigenesis.

Phosphoglycerate kinase 1(PGK1) is an important enzyme in metabolic glycolysis pathway. In this study, we observed a significant over-expression of PGK1 in liver cancer tissues and a negative correlation between PGK1 expression and liver cancer patients survival. Furthermore, depletion of PGK1 dramatically reduced cancer cell proliferation and tumorigenesis, indicating an oncogenic role of PGK1 in liver cancer progression. Moreover, we identified the acetylation at K323 site of PGK1 as an important regulatory mechanism for promoting its enzymatic activity and cancer cell metabolism. And we further characterized P300/CBP associated factor(PCAF) and Sirtuin 7(SIRT7) as the enzymes regulating K323 acetylation from both directions in liver cancer cells.

CONCLUSION:

Our finding demonstrate a novel regulation of PGK1 as well as its important role in liver cancer progression. This article is protected by copyright. All rights reserved.