港大女学者Hepatology发表肝癌重要成果

来自香港大学和中山大学的研究人员证实，Oct4/miR-1246的过表达，可通过同时抑制β-连环蛋白破坏复合物的多个抑制因子（AXIN2和GSK3β），大大激活和维持CD133+ 肝脏CSCs和HCC中的Wnt信号，从而提供了一种新的分子机制，通过这种机制Wnt介导HCC发展出干细胞样特性。这项研究发布在10月27日的《Hepatology》杂志上。

　　

生物通报道：来自香港大学和中山大学的研究人员证实，Oct4/miR-1246的过表达，可通过同时抑制β-连环蛋白破坏复合物的多个抑制因子（AXIN2和GSK3β），大大激活和维持CD133+ 肝脏CSCs和HCC中的Wnt信号，从而提供了一种新的分子机制，通过这种机制Wnt介导HCC发展出干细胞样特性。研究还指出，通过一种新的机制，Oct4和Wnt/β-连环蛋白自我更新途径被miR-1246联系起来。这项研究发布在10月27日的《Hepatology》杂志上。中山大学附属肿瘤医院的元云飞教授也是本文共同作者。

领导这一研究的是香港大学李嘉诚医学院解剖学系助理教授马桂宜（Stephanie Ma）博士。7岁时移民加拿大的马桂宜2003年于英属哥伦比亚大学(加拿大)取得病理学和实验室医学硕士学位后回流香港，2007年于香港大学取得博士学位，主要研究范畴为肝及食道癌干细胞的鉴定、特性分析、分子表达谱和靶向治疗，是基本科学指标被列为前1%被引用最多的研究人员。相关阅读：马桂宜博士Cell子刊发表癌症研究重要发现。

马桂宜的祖父母分别死于食道癌及肝癌，加上该两种癌症在东南亚十分普遍，激发她从事有关研究。此前，马桂宜研究小组因发现蛋白CD133可作为肝癌干细胞的标志物，而荣获了2014年“裘槎前瞻科研大奖”，其研究项目获500万港元奖金供5年研究之用。

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肝癌仍然是世界上最流行和最致命的癌症类型之一。肝细胞癌（HCC）占所有肝癌病例的75%以上。肿瘤复发和治疗耐药性很常见，是患者生存率改善的主要障碍。即使在手术后，肝癌的预后仍不能令人满意，5年后复发率高于70%。阐明复发和治疗耐药性的根本机制，是发展新的HCC治疗方法的基础。

在这项研究中，研究人员报道称，一个人类miRNA——miR-1246，可通过抑制AXIN2和GSK3β（β-连环蛋白破坏复合物的两个成员）的表达而激活β-catenin通路，从而导致核积累和β-连环蛋白的活化，进而导致细胞核积累和β-连环蛋白的激活，最终在CD133+ 肝脏CSCs中促进肿瘤和干细胞样表型。临床上，内源性和分泌性miR-1246与不良生存率密切相关，并可能代表了一种新的HCC诊断和预后标志物。在HCC中的miR-1246过表达是通过另一个重要的自我更新分子Oct4的直接启动子结合而驱动的，Oct4通常也在CD133 +肝CSCs中过表达。

总而言之，Oct4/miR-1246信号轴可驱动这一小部分HCC细胞中的Wnt /β-连环蛋白激活。重要的是，miR-1246过表达事件，与β-catenin突变在外显子3中的存在呈负相关，并且代表了肝脏CSCs和HCC中的互斥事件。总的来说，这项研究发现，Oct4 / miR-1246过表达可通过同时抑制β连环蛋白破坏复合物的多个Wnt抑制因子，大大激活和维持Wnt在CD133+肝CSCs中的Wnt信号，从而提供了一种新的分子机制，通过这一机制，Wnt信号介导HCC细胞发展出干细胞样特性，并且，Oct4和Wnt /β-catenin自我更新途径，通过一种新的机制，被miR-1246联系起来。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Octamer 4/microRNA-1246 signaling axis drives Wnt/β-catenin activation in liver cancer stem cells
Abstract：Wnt/β-catenin signaling is activated in CD133 liver cancer stem cells (CSCs), a subset of cells known to be a root of tumor recurrence and therapy resistance in hepatocellular carcinoma (HCC). However, the regulatory mechanism of this pathway in CSCs remains unclear. Here, we show that human microRNA (miRNA), miR-1246, promotes cancer stemness, including self-renewal, drug resistance, tumorigencity, and metastasis, by activation of the Wnt/β-catenin pathway through suppressing the expression of AXIN2 and glycogen synthase kinase 3β (GSK3β), two key members of the β-catenin destruction complex. Clinically, high endogenous and circulating miR-1246 was identified in HCC clinical samples and correlated with a worse prognosis. Further functional analysis identified octamer 4 (Oct4) to be the direct upstream regulator of miR-1246, which cooperatively drive β-catenin activation in liver CSCs. Conclusion: These findings not only uncover the noncanonical regulation of Wnt/β-catenin in liver CSCs by the Oct4/miR-1246 signaling axis, but also provide a novel