同济大学教授最新文章：癌症与长链非编码RNA

　　

生物通报道：同济大学生命科学与技术学院的研究人员发表了题为“HULC cooperates with MALAT1 to aggravate liver cancer stem cells growth through telomere repeat-binding factor 2”的文章，长链非编码RNA－HULC、MALAT1、端粒重复结合蛋白2(TRF2)在人类肝癌组织中均呈上调表达，并通过体内外实验证实了HULC和MALAT1协同调控TRF2促进肝癌干细胞的生长能力。

这一研究成果公布在10月26日的Scientific Reports杂志上，文章的通讯作者是同济大学生命科学与技术学院陆东东教授，陆教授研究组主要从事肿瘤分子生物学研究方面的研究，曾获得了一些重要的成果。

长链非编码RNA（Long non-coding RNA, lncRNA）是一类本身不编码蛋白、转录本长度超过200nt的RNA分子，但是它可以在多种层面上（表观遗传调控、转录调控以及转录后调控等）调控基因的表达。LncRNA起初被认为是基因组转录的“噪音”，是RNA聚合酶II转录的副产物，不具有生物学功能。然而，近年来大量研究表明，lncRNA参与了X染色体沉默，基因组印记以及染色质修饰，转录激活，转录干扰，核内运输等多种重要的生物学过程，并且在肿瘤发生过程中有重要的调控作用。

在这篇文章中，研究人员发现长链非编码RNA－HULC、MALAT1、端粒重复结合蛋白2(TRF2)在人类肝癌组织中均呈上调表达，并通过体内外实验证实了HULC和MALAT1协同调控TRF2促进肝癌干细胞的生长能力。

通过分子机制研究，研究人员一方面发现HULC与MALAT1联合增强了癌蛋白CREPT、 RNA polII、 P300与TRF2启动子区域的共同结合能力，从而增加了TRF2的转录，特别是又增强了TRFII蛋白的永生化修饰。他们还发现过量的TRF2通过替代端粒结构上的CST/AAF蛋白和招募POT1, ExoI, SNM1B, HP1 α蛋白，进一步保护了端粒。

另一方面， HULC 协同MALAT1依赖TRF2显著减少了端粒酶亚单位TERC启动子区域的甲基化，从而促进了TERC的转录。最终，HULC 协同MALAT1增强了肝癌干细胞中RFC与 PCNA间的相互作用、微卫星的不稳定性 (MSI)，促发了细胞的异常增殖。

这项研究首次揭示了HULC与MALAT1联合影响肝癌干细胞恶性表型的分子机制。也是陆东东教授研究组继此前P53研究之后的又一重要发现。

（生物通：万纹）

作者简介：
陆东东

细胞生物学专业博士学历（南京师范大学生命科学学院分子细胞生物学研究所），疾病基因组学博士后经历（清华大学医学院基因组研究所）。曾任江苏省启东肝癌研究所助理研究员、副研究员。

本人对肿瘤分子生物学研究尤为兴趣，能熟练操作细胞与分子生物学相关技术，如 RT-PCR（real-time PCR）、 Northern blot、ISH、Western-blot、2-DE、IHC、ICC、 IP、Gel shift assay（EMSA）、reporter gene assay、Pull-down、Pulse-Chase-pulse、Chromatin Immunoprecipitation(CHIP)、run on (off) 、Microarray assay、RNAi、 virus expression system、Tet on(off)gene inducible expression system、 Regular tumorigenesis tests in vivo and vitro、Yeast two hybridization、Phage display Confcoal microscopy、FACS and Skills in Bioimformatics。曾参与编写《肝癌》（江正辉主编）、《亚临床肝癌》（江正辉主编）、《消化系统疾病鉴别诊断与治疗学》(池肇春，马素真主编)等专著的部分章节。

2006年1月起到同济大学生命科学与技术学院从事教学科研工作，先后主讲的课程包括：《分子生物学》（生命科学与技术学院硕士研究生）、《疾病与分子生物学》（全校本科生公选课）、《生物化学》（生命科学与技术学院本科生）。

原文摘要：

HULC cooperates with MALAT1 to aggravate liver cancer stem cells growth through telomere repeat-binding factor 2

The dysregulation of lncRNAs has increasingly been linked to many human diseases, especially in cancers. Our results demonstrate HULC, MALAT1 and TRF2 are highly expressed in human hepatocellular carcinoma tissues, and HULC plus MALAT1 overexpression drastically promotes the growth of liver cancer stem cells. Mechanistically, both HULC and MALAT1 overexpression enhanced RNA polII, P300, CREPT to load on the promoter region of telomere repeat-binding factor 2(TRF2), triggering the overexpression, phosphorylation and SUMOylation of TRF2. Strikingly, the excessive TRF2 interacts with HULC or MALAT1 to form the complex that loads on the telomeric region, replacing the CST/AAF and recruiting POT1, pPOT1, ExoI, SNM1B, HP1 α. Accordingly, the telomere is greatly protected and enlonged. Furthermore, the excessive HULC plus MALAT1 reduced the methylation of the TERC promoter dependent on TRF2, increasing the TERC expression that causes the increase of interplay between TRET and TERC. Ultimately, the interaction between RFC and PCNA or between CDK2 and CyclinE, the telomerase activity and the microsatellite instability (MSI) are significantly increased in the liver cancer stem cells. Our demonstrations suggest that haploinsufficiency of HULC/MALAT1 plays an important role in malignant growth of liver cancer stem cell.