Science杂志最受关注的文章（10月）

　　

生物通报道：美国的《Science》杂志由爱迪生投资创办，是国际上著名的自然科学综合类学术期刊，与英国的《Nature》杂志被誉为世界上两大自然科学顶级杂志。Science杂志主要发表原始性科学成果、新闻和评论，许多世界上重要的科学报道都是首先出现在Science杂志上的，比如艾滋病与人类免疫缺陷病毒之间的关系，标志性基因组研究成果等。Science杂志近期下载量最多的文章包括：

A global genetic interaction network maps a wiring diagram of cellular function

加拿大多伦多大学Donnelly中心的研究人员首次创建了一个细胞内全部遗传相互作用的图谱，能够解释成千上万的基因之间如何通过相互作用精心安排细胞的生命。

十多年前，一个国际科学家联合会首次逐个删除了酵母的每一个基因。他们惊奇地发现，只有五分之一的基因对于生存来说是关键的。直到去年，基因编辑技术的进步才使科学家们能够解决人类细胞中的相同问题。它揭示了同样的答案：只有一小部分的基因在人类细胞中是必不可少的。

这些研究结果表明，大多数基因被“缓冲”，以保护细胞免受突变和环境胁迫。为了了解这种缓冲是如何起作用的，科学家们想知道，细胞在一次失去一个以上的基因之后是否还能存活下来，他们必须测试数百万个基因对。

研究人员在酵母细胞中，通过一次成对地删除两个基因，开展了这项开拓性的工作。他们试图寻找那些对生存至关重要的基因对。这就需要定制的机器装置，和最先进的自动化流水线，来分析几乎所有1800万种不同的基因组合。

这个酵母图谱确定了在一个细胞中协同作用的基因。它显示，如果一个基因的功能缺失，在基因组中就有另一个基因填补其作用。这就像一个自行车的比喻：一个轮子类似于一个重要的基因——没有它，你就不能骑自行车。但是如果前刹车失灵了会怎样呢？嗯，只要后面的刹车没有坏，你就可以骑。但是如果前后轮两个刹车都坏了，你就要麻烦了。

Diverse evolutionary roots and mechanistic variations of the CRISPR-Cas systems

CRISPR-Cas系统可分为两个不同的种类，每种包含三大类型和多个亚型。在这篇综述文章中，作者们探讨了近期取得的CRISPR-Cas研究进展，揭示出了一些精妙的分子机制，提供了一个有关CRISPR-Cas进化的可信的情景。他们还简略地描述了最近开发的广泛的基于CRISPR的应用。

作者们指出尽管在过去的几年里大大增进了对CRISPR-Cas系统的认识，还有许多问题有待揭示。不断地发现CRISPR-Cas变体可直接测试近来提出的有关CRISPR-Cas系统进化的模块化学说。近期发现并确定了一些新CRISPR-Cas类型的特征表明，以我们当前的知识来预测亲缘关系遥远的CRISPR-Cas变体的功能细节能力还相对有限。因此，需要彻底地剖析新发现的CRISPR-Cas系统认识它们的生物学作用，揭示它们的分子机制，利用它们的潜能来开发生物技术。Science：张锋再发CRISPR新突破发现

Local modulation of human brain responses by circadian rhythmicity and sleep debt

现如今，缺乏睡眠是一个相当普遍的问题。上夜班、倒时差、睡眠障碍和衰老都会影响我们的睡眠时间，而睡眠不足会导致健康情况恶化。在熬夜的时候，我们大脑的认知能力也会快速大幅下降。

为了揭示缺乏睡眠与昼夜节律之间的关系，Liege大学和Surrey大学的研究人员招募了33名志愿者。他们让志愿者连续两晚不睡，在睡眠剥夺和随后的恢复性睡眠中扫描他们的大脑。这项研究最近发表在Science杂志上，揭示了大脑应答睡眠缺失的复杂机制。

A nuclease that mediates cell death induced by DNA damage and poly(ADP-ribose) polymerase-1

来自德州大学西南医学中心的研究人员发现一种特殊的蛋白会导致中风过程中脑细胞的最终死亡，这一发现将有助于研发针对大脑损伤的新治疗方法。

这项最新研究发现一种巨噬细胞迁移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）的蛋白会破坏细胞的DNA，导致大脑细胞死亡。同时文章也概述了三种通过操控MIF，保护中风大脑组织的方法，这种大脑损伤在阿茨海默氏症，帕金森病和亨廷顿疾病中也会出现。

王博士筛选了数以千计的人类蛋白质，从中找到了160个中风诱导细胞死亡因子，最终他们将范围缩小到了MIF身上，这是一种众所周知的免疫和炎症反应蛋白，能够通过激活先天性和适应性免疫通路，介导宿主对感染和胁迫的应答。近年来不少研究发现MIF与大量自身免疫疾病相关，包括风湿性关节炎，系统性硬化症，以及炎性肠病。年轻华人博士Science发现特殊蛋白功能

Continuous genetic recording with self-targeting CRISPR-Cas in human cells

麻省理工学院的生物工程师们设计了一种方法在人类细胞DNA中记录复杂的历史，使得他们能够通过测序DNA检索有关过去事件的“记忆”，例如炎症。

这一首个可以记录人类细胞中事件持续时间和/或强度的模拟记忆存储系统，还能够帮助科学家们研究胚胎发育过程中细胞分化为各种组织的机制，细胞如何经受环境条件，以及它们是如何经历导致疾病的遗传改变的。卢冠达Science用CRISPR- Cas9实现重大突破

The tumor microenvironment underlies acquired resistance to CSF-1R inhibition in gliomas

一项研究表明，肿瘤抵抗癌症治疗并不一定是出了内部问题。研究人员发现，大脑肿瘤与肿瘤微环境的相互作用，也会使其对药物产生抗性。好在用药物靶标相关信号通路可以解决这个问题。

巨噬细胞是一种吞食残骸的白细胞，大量存在于GMB肿瘤中，常常表达高水平的CSF-1（集落刺激因子）。Daniela Quail及其同事在小鼠模型中展示，用药物BLZ945抑制CSF-1会导致肿瘤退缩。不过，大部分GBM肿瘤最终会对BLZ945发展出抗性。这一发现非常有意义，因为靶标CSF-1的癌症药物正处于临床试验阶段。

进一步研究显示，GMB复发与PI3-K活性增强有关，而PI3-K活性增强是环境推动的，即巨噬细胞分泌的IGF-1。研究人员证实，BLZ945与PI3-K或IGF-1抑制剂结合，可以显著延长小鼠的生存时间。这项研究为人们揭示了一个依赖于肿瘤微环境的抗性机制。

The linker histone H1.0 generates epigenetic and functional intratumor heterogeneity

科学家们发现，参与DNA包装的一个基因开关，可能是癌细胞保持“永生”能力的关键所在。英国Francis Crick研究所的研究人员，在英国癌症研究中心的部分资助下，发现一种名为H1.0的蛋白质的生产，在许多类型的癌症中通常是关闭的，并且，重新激活这个蛋白质可停止肿瘤的生长。

通过研究缺乏H1.0的癌细胞，他们发现，DNA在某些关键点上开始变得伸展，从而激活一系列的基因，使细胞处于一种“不成熟”的状态。这使得细胞能够持续进行分裂，从而使肿瘤增大。

但是随着肿瘤的增长，H1.0在一些细胞中可以自发地切换回启动状态。研究人员将其追溯到一个DNA区域，作为H1.0生产的控制开关。随着H1.0的恢复和运行，细胞持续分裂所需要的基因被关闭了，从而使其回复到一个正常的有限寿命。癌细胞“永生”的遗传开关

Sustained virologic control in SIV+ macaques after antiretroviral and α4β7 antibody therapy

Emory大学的实验室通过灵长动物发现，治疗人类炎症性肠病的单克隆抗体与抗逆转录病毒药物结合可以功能性治愈HIV感染。

Emory大学免疫学家Aftab Ansari领导团队为此展开了灵长动物研究。他们用猴艾滋病毒SIV感染八只猴子，对它们进行ARV治疗，再注入靶标免疫细胞表面受体α4ß7的抗体（类似一种已获批的炎症性肠病药物）。在ARV和抗体治疗停止九个多月之后，这八只猴子血液中的SIV水平依然很低甚至检测不到。而注入安慰性抗体的对照组，ARV停止的两周内病毒就恢复到了高水平。持久功能性治愈艾滋病

（生物通：万纹）