追随诺奖的脚步：细胞自噬基因缺陷引发疾病

　　

生物通报道：2016诺贝尔生理/医学奖颁给了细胞自噬这种重要的生物进程，近期来自北京大学医学部，中科院生物物理所的研究人员报道了细胞自噬基因Epg5缺陷导致小鼠视网膜色素样变的重要研究成果。

这一研究成果公布在Autophagy 杂志，文章的通讯作者是中科院生物物理所研究员张宏和北京大学医学部基础医学院免疫学系教授陈英玉，第一作者为张宏课题组与北京大学联合培养博士研究生苗广艳。

Epg5基因是中国科学院生物物理研究所张宏课题组之前利用秀丽隐杆线虫进行遗传筛选，发现的一个多细胞生物特有且高度保守的自噬基因。前期研究发现，Epg5基因缺陷导致小鼠细胞自噬活性降低，细胞自噬底物SQSTM1在神经系统大量累积，小鼠出现选择性的大脑皮层第五层锥体神经元和脊髓运动神经元损伤。

在人类疾病研究中发现，EPG5基因隐性突变是导致人类Vici综合征的重要原因。Vici综合征是一种隐性遗传的多系统紊乱疾病，主要特征是大脑胼胝体区发育不良，并伴有心肌症、白内障、综合免疫缺陷，以及皮肤和视网膜的神经退行性病变。

这项最新研究指出Epg5基因敲除小鼠除了选择性的大脑皮层第五层锥体神经元和脊髓运动神经元退行性病变外，还与Vici综合征病人一样，Epg5基因敲除小鼠的视网膜也出现渐进性的视网膜神经退行性变化。表现为Epg5基因敲除小鼠随年龄增长，视网膜的外核层和感光细胞层逐渐退化，视觉功能严重受损。这与视网膜色素样变的临床表征相符。

研究人员进一步研究发现，与野生型对照组相比，Epg5基因敲除小鼠视网膜外核层的细胞凋亡活性明显增高，视网膜外核层凋亡的细胞数目明显增多。同时，未折叠蛋白反应（UPR）相关基因的mRNA水平和蛋白质水平也明显增高。因此，研究人员认为Epg5基因敲除小鼠视网膜的神经退行性病变可能与UPR激活的视网膜感光细胞层的细胞凋亡有关。

这一研究使用的Epg5基因敲除小鼠为开展视网膜色素样变提供了研究的模型动物，同时也为揭示视网膜神经退行性病变的发病机制和未来可能的治疗方法提供了新的视角。

原文摘要：

Mice deficient in the Vici syndrome gene Epg5 exhibit features of retinitis pigmentosa

Autophagy helps to maintain cellular homeostasis by removing misfolded proteins and damaged organelles, and generally acts as a cytoprotective mechanism for neuronal survival. Here we showed that mice deficient in the Vici syndrome gene Epg5, which is required for autophagosome maturation, show accumulation of ubiquitin-positive inclusions and SQSTM1 aggregates in various retinal cell types. In epg5−/− retinas, photoreceptor function is greatly impaired, and degenerative features including progressively reduced numbers of photoreceptor cells and increased numbers of apoptotic cells in the outer nuclear layer are observed, while the morphology of other parts of the retina is not severely affected. Downstream targets of the unfolded protein response (UPR), including the death inducer DDIT3/CHOP, and also levels of cleaved CASP3 (caspase 3), are elevated in epg5−/− retinas. Thus, apoptotic photoreceptor cell death in epg5−/− retinas may result from the elevated UPR. Our results reveal that Epg5-deficient mice recapitulate key characteristics of retinitis pigmentosa and thus may provide a valuable model for investigating the molecular mechanism of photoreceptor degeneration.