中美学者Cell子刊细胞重编程突破性成果

　　

生物通报道：近期，美国德州大学（UT）西南医学中心的研究人员，成功地提高了成年哺乳动物脊髓中成熟神经细胞的再生，这一成就将来有望可以转化为改良的疗法用于脊髓损伤患者。相关研究结果发表在10月11日的《Cell Reports》杂志。

本文资深作者、UT西南医学中心的分子生物学副教授张纯理（音译，Chun-Li Zhang）博士指出：“本研究为脊髓损伤再生医学的研究奠定了基础。我们在涉及再生过程的一个通路中，发现了一个关键的分子和细胞检查点，可能用来促进脊髓损伤后的神经细胞再生。”第二军医大学的苏志达博士也是本文共同通讯作者。

张博士警告说，这项研究是在小鼠中开展的，仍然处于早期的实验阶段，并没有为临床转化做好准备。本文第一作者、张博士实验室的博士后王磊磊（音译，Lei-Lei Wang）博士毕业于武汉大学，她指出：“脊髓损伤可能是致命的，也可能导致严重的残疾。许多幸存者经受了瘫痪、生活质量降低、巨大的财政和情感负担。”

脊髓损伤可导致不可逆的神经网络损伤，并伴有瘢痕形成，最终会损害运动和感觉功能。张博士说，这些预后结果的产生是因为，成人脊髓修复受损的神经元以帮助愈合的能力很有限。

张博士的实验室专注于神经胶质细胞——中枢神经系统中最丰富的非神经元细胞类型。神经胶质细胞可支持脊髓中的神经细胞，并在损伤后形成瘢痕组织。在2013年和2014年，张纯理的实验室通过引入转录因子，促进成人神经胶质细胞转化为更原始的干细胞样状态，然后诱导它们发育为成人神经细胞，在小鼠大脑和脊髓中制备了新的神经细胞（相关阅读：华人学者Nature子刊发布细胞重编程突破性成果）。这个过程所产生的新脊髓神经细胞的数量较低，但是，却带领研究人员专注于寻找提高成人神经元产量的方法。

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在一个两步骤的过程中，研究人员首先抑制了p53-p21蛋白通路的一部分，这个通路是神经胶质细胞重编程为更原始的干细胞样细胞类型（可能变成神经细胞）的一个障碍。虽然这种抑制被成功解除，但是许多细胞未能推进到干细胞样的阶段。在第二个步骤中，研究人员对小鼠进行了筛选，以寻找可以提高发育为成人神经元的干细胞样细胞的数量。张博士说，他们发现是两个生长因子——BDNF和Noggin，可实现这个目标。使用这种方法，研究人员使新成熟的神经元的数量增加了十倍。

张博士说：“沉默p53-p21通路，可产生祖（干细胞样）细胞，但只有少数是成熟的。当添加两个生长因子时，这些成熟祖细胞的数量翻了数万倍。”他补充说，通过进一步寻找神经细胞交流中普遍存在的生物标志物，我们发现，新的神经元可能形成网络。

他说：“因为p53的活化被认为可保护细胞免于增殖失控，如癌症，所以我们随访了一些种小鼠，它们的p53通路暂时失活15个月，我们没有在脊髓中观察到任何癌症风险的增加。”

张博士说：“我们能够在成人脊髓中成功生产大量长寿命和不同类型的新神经元，这种能力为基于再生的脊髓损伤疗法提供了一个细胞基础。如果在未来的研究中得以证实，这一战略将为使用病人自己的神经胶质细胞、从而避免移植和免疫抑制治疗的必要性，铺平了道路。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
The p53 Pathway Controls SOX2-Mediated Reprogramming in the Adult Mouse Spinal Cord
Summary：Although the adult mammalian spinal cord lacks intrinsic neurogenic capacity, glial cells can be reprogrammed in vivo to generate neurons after spinal cord injury (SCI). How this reprogramming process is molecularly regulated, however, is not clear. Through a series of in vivo screens, we show here that the p53-dependent pathway constitutes a critical checkpoint for SOX2-mediated reprogramming of resident glial cells in the adult mouse spinal cord. While it has no effect on the reprogramming efficiency, the p53 pathway promotes cell-cycle exit of SOX2-induced adult neuroblasts (iANBs). As such, silencing of either p53 or p21 markedly boosts the overall production of iANBs. A neurotrophic milieu supported by BDNF and NOG can robustly enhance maturation of these iANBs into diverse but predominantly glutamatergic neurons. Together, these findings have uncovered critical molecular and cellular checkpoints that may be manipulated to boost neuron regeneration after SCI.