中科大最新Nature子刊发现lncRNA新功能

　　

生物通报道：来自中科大的消息，中国科学技术大学教授单革课题组发现并命名了一个长链非编码RNA——5S-OT，并发现在灵长类中，5S-OT RNA获取了调控多个基因可变剪切的新功能。该研究成果发表在10月3日出版的《自然-结构和分子生物学》上。论文的共同第一作者为课题组的博士生胡珊珊和硕士生王小林。

从酵母到人类的各种真核细胞中，基因组DNA上的信息主要是由RNA聚合酶II及RNA聚合酶III读取并转录产生相应的RNA。这些RNA按照其是否会作为蛋白质翻译的模板，可以分为编码RNA（mRNA，即信使RNA）和非编码RNA。非编码RNA是一大类不编码蛋白质而在细胞中起着调控作用的RNA分子。而mRNA往往以大的pre-mRNA前体方式产生并随后进行剪切，产生能真正作为翻译蛋白质的mRNA模板。

研究人员发现，在高级灵长类和人类当中，5S-OT RNA获取了调控多个基因可变剪切的新功能。在高级灵长类和人类中，5S-OT中插入了一个反义Alu序列，并因此同时产生了一个多嘧啶（polypyrimidine-tract，Py）位点。Alu是一种灵长类特异的基因组短重复序列，而人类基因组DNA中约10%的序列为Alu的正向或反向序列。随后在人细胞中的研究发现，人类5S-OT RNA可以通过其Py位点招募参与pre-mRNA剪切的蛋白质U2AF65，进而通过5S-OT RNA中的反向Alu序列与靶标pre-mRNA当中的正向Alu序列的互补配对，将U2AF65蛋白带到受其调控的pre-mRNA上。非灵长类动物的5S-OT RNA不具有Py位点，不与U2AF65蛋白有相互作用，因而不参与调控相应物种中的mRNA可变剪切。

人们可以利用人类5S-OT RNA的这一调控机理，通过人工设计的、针对特定基因序列的“改装版”5S-OT来调控特定基因的剪切。很多人类疾病与基因剪切异常相关，未来有可能以这一发现为基础发展出生物技术来“纠正”基因的可变剪切。

    图：5S-OT RNA在从裂殖酵母到哺乳动物（包括小鼠、灵长类和人）细胞中均由RNA聚合酶II (Pol II)转录产生，并且在其产生处原位介导RNA聚合酶II 和RNA聚合酶III(Pol III)转录活性的协同。在高级灵长类及人细胞当中，5S-OT RNA进化出调控细胞核内一些基因剪切（即外显子Exon间的拼接）的功能。5S-OT RNA（照片中红色）定位于小鼠及人细胞核内（照片中蓝色）。

原文摘要：

Insertion of an Alu element in a lncRNA leads to primate-specific modulation of alternative splicing

Noncoding RNAs, mobile elements, and alternative splicing are all critical for the regulation of gene expression. Here we show that a conserved noncoding RNA acquires a new function due to the insertion of a mobile element. We identified a noncoding RNA, termed 5S-OT, which is transcribed from 5S rDNA loci in eukaryotes including fission yeast and mammals. 5S-OT plays a cis role in regulating the transcription of 5S rRNA in mice and humans. In the anthropoidea suborder of primates, an antisense Alu element has been inserted at the 5S-OT locus. We found that in human cells, 5S-OT regulates alternative splicing of multiple genes in trans via Alu/anti-Alu pairing with target genes and by interacting with the splicing factor U2AF65. This trans effect of 5S-OT in splicing might be exploited in biotechnological applications.