Science里程碑成果：没有Y染色体，照样能生娃

　　

生物通报道  Y染色体是雄性的象征，其只存在于雄性体内，编码了对雄性生殖十分重要的基因。现在一项新研究证实，通过辅助生殖利用无任何Y染色体基因的雄性生殖细胞也能生成活体小鼠后代。这一研究发现从新角度来探讨了Y染色体基因的功能及进化。它支持了Y染色体基因可以被其他染色体上编码的基因所替代这一假说。

两年前，威夷大学John A. Burns医学院生物起源研究所教授Monika A. Ward领导的研究小组，证实Y染色体只有两个基因：睾丸决定因子Sry和精原细胞增殖因子Eif2s3y是雄性小鼠借助辅助受精生育后代所必需的。现在，这一研究小组与来自法国的研究人员合作，向前又跨进了一步，生成了完全缺乏整条Y染色体的雄性小鼠（延伸阅读：Science发布辅助生殖研究突破性成果）。

在这项发表于1月29日《科学》（Science）杂志上的新研究中，Ward和同事们描述了他们构建出“无Y染色体”雄性小鼠的过程，并确定了这些雄性小鼠产生生殖细胞并生育后代的能力。

研究人员首先用它的同源物，编码在11号染色体上的直接靶基因Sox9替代了Y染色体基因Sry。在正常的情况下，Sry激活Sox9，会启动一连串的分子事件，最终使得具有XY染色体的胚胎发育为雄性。研究人员利用转基因技术在缺乏Sry的情况下激活了Sox9。

接下来，他们用编码在X染色体上的同源物Eif2s3x替代了第二个必需的Y染色体基因Eif2s3y。Eif2s3y和Eif2s3x属于同一基因家族，在序列上非常相似。研究人员推测这两个基因有可能发挥了相似的作用，两者的总剂量至关重要。他们通过转基因技术过表达了Eif2s3x，将这一X染色体基因提高至超过X和Y染色体正常提供的剂量。在这样的条件下，Eif2s3x接管了Eif2s3y的功能启动了精子发生。

最后，Ward小组同时替换了Sry和Eif2s3y，构建出了没有任何Y染色体DNA的XOSox9,Eif2s3x雄性小鼠。缺乏全部Y染色体基因的小鼠形成了睾丸，其中充满了雄性生殖细胞。他们收集了圆形精子细胞，利用一种叫做圆形精子细胞注射(ROSI)的技术成功地让卵母细胞受精。将发育胚胎移植到雌雄小鼠代孕母亲体内，就生成了活体小鼠后代。

“无Y染色体”雄性小鼠的后代健康且拥有正常的寿命。“无Y染色体”雄性小鼠的女儿和外孙都具有生育能力，无需进一步的技术干预自身具有生殖能力。Ward研究小组利用ROSI生成了连续三代的“无Y染色体”雄性小鼠，证实无Y染色体基因的雄性小鼠在技术辅助下能够多次繁殖。

Ward说：“在小鼠和人类中，大多数的小鼠Y染色体基因是成熟精子发育和正常受精的必要条件。但谈到辅助生殖，现在我们证实在小鼠中Y染色体的贡献并不是必需的。”

这项研究提供了有关Y染色体基因功能和进化的一些重要新见解。它支持了Y染色体基因与其他染色体上编码的同源基因之间存在功能冗余这一观点。Ward说：“这是个好消息。因为它表明了基因组中有一些后备策略，在正常情况下沉默的这些策略在某些情况下能够接管对应功能。我们通过基因组操控揭示了两个这样的策略。目前尚不知道，在没有人类的帮助下，响应环境改变是否可以激活这样的替代信号通路。但这是肯定有可能的，并且已经发生在了缺失Y染色体的两个啮齿动物物种上。”

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辅助生殖技术（ART）的发展使得能够利用不能游动的、无活性或不成熟的生殖细胞，绕过各种正常的受精步骤。

最新的研究和Ward以往的研究报告均支持了在小鼠中ROSI是成功且有效的ART形式。在人类中，ROSI还处于实验阶段，是因为人们担忧注射不成熟的生殖细胞的安全性及其他的技术困难。研究人员希望在小鼠研究中取得的成功可以促使重新评估人类ROSI是否适合成为未来攻克雄性不育的一种治疗方案。

近年来，科学家在对Y染色体的研究中取得了不少引人注目的成果。2014年12月来自瑞典乌普萨拉大学等处的研究人员指出有抽烟习惯的男性比非烟民男性，Y染色体丢失的几率要高三倍。这一发现也许解释了对于大部分癌症来说，为何男性比女性患癌几率和癌症死亡几率都要高，而且抽烟为何对男性的影响，要比对女性的影响大（延伸阅读：Science得出惊悚结论：抽烟会让男性丢失Y染色体 ）。

2014年11月，Whitehead研究所的科学家们对小鼠的Y染色体进行了一次详尽的测序，揭露了这种数量惊人且生物学复杂的动物，同时提供了一些有关哺乳动物性染色体间激烈的霸主之争的独特的见解（延伸阅读：Cell重要测序文章：Y染色体的惊人发现 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

"Two genes substitute for the mouse Y chromosome for spermatogenesis and reproduction," by Y. Yamauchi; J.M. Riel; V. Ruthig; E. Ortega; M.A. Ward at University of Hawaii in Honolulu, HI; M.J. Mitchell at Aix-Marseille Université in Marseille, France; M.J. Mitchell at INSERM in Marseille, France.