何志刚教授Cell发布再生治疗突破性成果

　　

生物通报道  来自波士顿儿童医院的一项研究表明，有可能可以恢复因青光眼造成视神经受损的失明患者至少部分的视觉功能。

在发布于1月14日《细胞》（Cell）杂志上的研究报告中，科学家们通过采用基因治疗让神经再生，及结合一个关键的步骤——添加一种通道阻断药物帮助神经将来自眼睛的神经脉冲传导大脑处，恢复了视神经损伤小鼠的视力。他们相信在未来仅采用药物就可以获得相同的疗效。

论文的共同高级研究员、波士顿儿童医院神经学系及F.M. Kirby神经生物学中心的何志刚（Zhigang He）博士与Michela Fagiolini博士说，在这项研究中，从前失明的小鼠在接受这种治疗后能够跟随移动条的模式转头。完成这些测试的技术人员并不知道哪些小鼠接受了治疗（延伸阅读：****讲座教授神经再生重要成果 ）。

Fagiolini 说：“通过让这些移动条变得越来越窄，我们发现动物不仅能够看见，还明显地改善了它们的视物能力。”

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虽然其他的团队也曾恢复小鼠的部分视力，他们依赖于只能在实验室中完成的一些遗传技术。通常，他们的方法涉及删除或阻断肿瘤抑制基因，这可以刺激再生但也会促进癌症。新研究第一次采用了一种可现实地用于临床的方法来恢复视力，没有干扰肿瘤抑制基因。

让神经传导冲动

关键的进展在于不仅让再生神经纤维（轴突）与脑细胞形成连接，还将来自眼睛的神经冲动（动作电位）一路传导至大脑处。挑战在于再生神经纤维没有髓鞘这一绝缘护套，髓鞘帮助了长距离传送神经信号。

何志刚说：“我们发现再生轴突没有髓鞘，传导力很差——行进速度不足以支持视觉。我们需要一些方法来克服这一问题。”

转过来查阅医学文献，他们了解到一种钾通道阻断剂：4-氨基吡啶(4-AP)可在没有髓鞘时帮助增强神经信号。这种药物（商品名AMPYRA）在市场上销售用于治疗多发性硬化症——这一疾病也有髓鞘丧失。当研究人员添加这一药物时，信号能够跨越这一距离。

治疗青光眼和视神经损伤的一个范例

在这项研究利用一种叫做AAV的基因治疗病毒来传递触发再生的生长因子：骨桥蛋白（osteopontin）、胰岛素样生长因子1和睫状神经营养因子的同时，何志刚和Fagiolini测试了直接注射一种生长因子蛋白“鸡尾酒”到眼睛中是否同样有效。

何志刚说：“我们正在试图更深入地了解相关机制及注射这些蛋白的频率。我们采用的基因治疗病毒已获准用于眼病临床研究，但药物有可能会更好。”

随着再生启动，之后可全身给予4-AP或一种相似的药物来维持神经传导。由于4-AP有一些潜在的副作用包括长期给药会引起癫痫，何志刚和Fagiolini已开始在测试一些长期使用可能更安全的、尚未获得FDA批准的衍生物。

研究人员正在进一步测试这些小鼠以更好地了解视力恢复的程度，及他们的方法是否能够让髓鞘随着时间推移而再生。

Fagiolini说：“配合这些药物，可能还需要一些视觉训练来促进恢复。但现在我们有了一个范例继续向前推进。”

作者简介：

何志刚

男，1965年出生。上海交通大学****讲座教授。1996年毕业于加拿大多伦多大学，获遗传学博士学位，随后赴美国UCSF进行博士后的研究工作，1999年加入美国哈佛大学医学院从事神经再生分子机制研究，任副教授。Experimental Neurology以及Journal of Neuroscience杂志编委。在其研究的过程当中，发现了神经再生抑制分子以及作用机理，为设计神经修复的治疗措施奠定基础，在此基础上又发现了轴突变性的分子基础，他的研究结果具有广泛的生物学意义。相关研究内容发表在Neuron，Science，Nature以及Cell等高档次国际权威期刊上。所有这些结果已被授予专利保护。

生物通推荐原文摘要：

Restoration of Visual Function by Enhancing Conduction in Regenerated Axons

Although a number of repair strategies have been shown to promote axon outgrowth following neuronal injury in the mammalian CNS, it remains unclear whether regenerated axons establish functional synapses and support behavior. Here, in both juvenile and adult mice, we show that either PTEN and SOCS3 co-deletion, or co-overexpression of osteopontin (OPN)/insulin-like growth factor 1 (IGF1)/ciliary neurotrophic factor (CNTF), induces regrowth of retinal axons and formation of functional synapses in the superior colliculus (SC) but not significant recovery of visual function. Further analyses suggest that regenerated axons fail to conduct action potentials from the eye to the SC due to lack of myelination. Consistent with this idea, administration of voltage-gated potassium channel blockers restores conduction and results in increased visual acuity. Thus, enhancing both regeneration and conduction effectively improves function after retinal axon injury.

（生物通：何嫱）