中国医学科学院蔡建强教授Oncotarget获肝癌研究新突破

　　

近日国际知名癌症期刊《肿瘤靶点》杂志（Oncotarget, IF 6.6）在线发表了一篇名为“阿可拉定通过IL-6/JAK2/STAT3信号通路对肝细胞肝癌的发生发展有抑制作用”的文章（原文链接：http://www.impactjournals.com/oncotarget/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path%5b%5d=5578&author-preview=4ay）。该研究由中国医学科学院肿瘤医院副院长蔡建强教授课题组及其合作单位完成。

肝癌是全球发病率第五、死亡率第三的恶性肿瘤，在我国属高发癌种。我国每年新增病例超过40万例，占全球新增病例的一半以上，其中大部分都属于原发性肝癌（也称肝细胞肝癌）。肝癌患者往往对放疗、奥沙利铂联合化疗不敏感或者无法耐受其毒副反应，目前临床一线用药索拉菲尼（多吉美）也存在着明显不良反应，且在我国肝癌人群的治疗效果低于国外人群，因此肝癌的临床治疗上存在着亟待解决的需求，迫切等待低毒有效的药物问市。之前的研究表明，肝癌干细胞是一群参与肝癌发生发展的细胞，与疾病恶化、复发和耐药性都密切相关。IL-6是一种在免疫调节和炎症肿瘤反应起关键作用的细胞因子，其介导的JAK2/STAT3信号转导通路参与调控肝癌干细胞的干性维持和增殖。

蔡建强教授课题组的研究首次发现，中草药淫羊藿提取得到的异戊烯类黄酮化合物阿可拉定，能够抑制肝癌干细胞的恶性增殖。一系列体内及体外实验表明，阿可拉定能够降低肝癌干细胞的比例，抑制肿瘤的形成。阿可拉定能够下调IL-6受体gp130和gp80的表达水平，降低正常条件下和IL-6诱导条件下的JAK2/STAT3磷酸化水平，并抑制其下游干性基因Bmi-1和Oct4的表达。与化疗药物顺铂相比，阿可拉定针对性地杀伤肝癌细胞，而对正常肝细胞没有毒性。此项研究首次发掘了阿可拉定杀伤肝癌细胞的分子机理，即通过调节IL-6/JAK2/STAT3信号通路抑制肝癌干细胞，这预示着阿可拉定有巨大潜力成为临床上治疗肝癌的安全有效的新药物。

阿可拉定是由北京珅奥基医药公司研制的中药/天然药物国家一类新药，具有完全自主知识产权，获得国家“十二五”重大新药创制项目支持，以及多家风险投资公司（如IDG、君联资本、启明资本、立达资本等）的注资。目前阿可拉定已完成II期临床试验，并向北京市药监局递交了新药证书申请。

原文摘要：
Tumor-initiating cell (TIC) is a subpopulation of cells in tumors that are responsible for tumor initiation and progression. Recent studies indicate that hepatocellular carcinoma-initiating cells (HCICs) confer the high malignancy, recurrence and multi-drug resistance in hepatocellular carcinoma (HCC). In this study, we found that Icaritin, a prenylflavonoid derivative from Epimedium Genu, inhibited malignant growth of HCICs. Icaritin decreased the proportion of EpCAM-positive (a HCICs marker) cells, suppressed tumorsphere formation in vitro and tumor formation in vivo. We also found that Icaritin reduced expression of Interleukin-6 Receptors (IL-6Rs), attenuated both constitutive and IL-6-induced phosphorylation of Janus-activated kinases 2 (Jak2) and Signal transducer and activator of transcription 3 (Stat3), and inhibited Stat3 downstream genes, such as Bmi-1 and Oct4. The inhibitory activity of Icaritin in HCICs was augmented by siRNA-mediated silencing of Stat3 but attenuated by constitutive activation of Stat3.Taken together, our results indicate that Icaritin is able to inhibit malignant growth of HCICs and suggest that Icaritin may be developed into a novel therapeutic agent for effective treatment of HCC.