中国学者最新文章解析孤独症的神经生物学

　　

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生物通报道：孤独症是一种严重的神经发育性疾病, 主要症状有重复刻板行为、社交沟通障碍及语言发育迟缓等, 多发于2-5岁幼儿中, 症状往往伴随患者终生. 经过长期的遗传学研究, 基因的变异包括点突变与大片段缺失及重复在孤独症的发病因素中占到了很大的比例. 但是目前并未发现有某些少数主效基因占到孤独症遗传变异的主要地位, 提示孤独症是一种多基因致病, 并与环境因素密切相关的复杂疾病. 对孤独症的神经生物学研究揭示, 在孤独症中发生突变的基因多编码影响神经系统发育及突触传导的重要蛋白, 因此神经发育及突触传导的异常很可能是导致孤独症的重要因素. 目前在多种模式生物, 包括大小鼠及非人灵长类中构建了基于基因操作的孤独症模型. 随着基础研究的不断深入, 最终将揭示孤独症致病因素并找到有效干预方法.

近期来自中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所的两位学者发表综述，从遗传分析, 神经生物学研究及动物模型的构建角度逐一讨论孤独症研究的各个方面, 并将国内近年来对孤独症研究在这些方面取得的进展逐一介绍, 最后对孤独症的神经生物学研究进行总结与展望。

孤独症最早被发现时曾经被误认为是由父母的不当行为导致的疾病, 直到发现孤独症的发病率在双生子及遗传关系密切的人群显著升高, 研究者才认识到遗传因素在孤独症的发病中占有重要地位, 对孤独症人群的大规模遗传分析因此展开. 近年来, 世界各国都对多个孤独症的核心家系及孤独症的散发人群开展了大规模基因组关联分析(genome-wide association study). 但令人困惑的是, 这些研究结果发现了众多基因突变位点与孤独症相关, 但是却没有某几种基因占主导地位, 表现为许多孤独症相关突变位点仅仅占整体孤独症基因突变的极少部分.

这些研究为孤独症的神经生物学研究提供了重要线索, 首先提示作为一种复杂精神疾病的孤独症, 很可能是一种多基因多位点致病的疾病. 其次, 在遗传分析中发现的突变基因呈现出功能上可以细分的几大类, 例如突触蛋白编码基因与神经发育相关蛋白编码基因等, 进一步提示孤独症与神经系统的发育特别是突触的正常功能失调密切相关.

孤独症的遗传学研究发现了大量在孤独症人群中发生突变的基因, 这些基因突变究竟是否与孤独症相关?

在用遗传学方法很难确认孤独症的发病基因时, 就需要利用神经生物学的方法来研究这些基因突变是否会对神经系统的发育及功能造成影响而导致孤独症.

对于孤独症的神经生物学研究已经取得许多进展, 包括对孤独症中发生突变基因的功能等. 这些研究结果初步提示, 是基因突变导致神经系统中突触发育异常从而导致神经发育出现紊乱, 进而很有可能在整体水平表现出复杂的精神症状, 包括社交障碍及重复刻板行为等. 但是对于孤独症的神经生物学研究最终还必须在整体动物水平进行, 包括对携带基因突变的动物的神经发育情况及行为表型进行
研究. 因此, 建立可靠的动物模型对孤独症的研究至关重要.

文章最后，作者指出，孤独症是一种异常复杂的神经发育性疾病, 其病因呈现出遗传上的异质性, 对神经科学的研究提出了巨大挑战. 同时让我们认识到, 人类的复杂社交行为有可能是通过复杂的神经环路来调控的, 并且为深入认识人类社交行为的神经环路基础提供了重要的线索.

接下来, 还需要在分子细胞、神经环路及整体动物水平上深入探讨孤独症相关基因突变究竟怎样影响哺乳类大脑的功能性联接与功能. 还需要在多种动物水平构建更合适的动物模型用于基础研究. 只有对孤独症的神经基础有了进一步认识, 有效的药物及物理干预方法才有可能出现, 这期待多学科的交叉合作, 共同完成这一神经科学与医学上的重大难题.

（生物通：万纹）

原文检索：

仇子龙, 李霄. 孤独症的神经生物学研究. 中国科学: 生命科学, 2015, 45: 725–729
Qiu Z L, Li X. Neurobiological studies for autism spectrum disorders. SCIENTIA SINICA Vitae, 2015, 45: 725–729, doi: 10.1360/052014-123