中美学者首次制备人血清素神经元

最近，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院和美国纽约州立水牛城大学（UB）的研究人员，从人类成纤维细胞（产生人体内结缔组织的细胞）制备了人血清素神经元。相关研究结果发表在七月二十八日的Nature子刊《Molecular Psychiatry》。

　　

生物通报道：血清素（Serotonin）是一种调节情绪和精神状态的神经递质，与许多神经系统疾病和精神疾病有关，包括抑郁症。但是，由于我们没有办法获得活体的人类血清素神经元来研究这些疾病，因此，大多数的血清素研究一直都是在实验动物身上进行的。延伸阅读：首次用iPS制备控制食欲的神经元。

最近，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院和美国纽约州立水牛城大学（UB）的研究人员，从人类成纤维细胞（产生人体内结缔组织的细胞）制备了人血清素神经元。

研究人员称，他们的研究结果也适用于制备许多以前无法获得的其他人类细胞类型，从而为医学研究和药物发现提供了一个福音。

相关研究结果发表在七月二十八日的Nature子刊《Molecular Psychiatry》，将作为未来一期的封面故事。本文第一作者、UB医学和生物医学科学学院生理学和生物物理学系教授冯建（音译，Jian Feng）博士说：“我们的工作表明，深藏在人脑内的、宝贵的血清素神经元，现在可以在培养皿中制备。”上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科的陈生弟教授也是本文共同作者。

冯建博士1990年毕业于南京大学，1997年在美国田纳西大学获生物化学博士学位。1997年至2000年在洛克菲勒大学从事博士后研究，2000年至今，为纽约州立水牛城大学助理教授、副教授和教授。他带领的研究小组主要利用iPS细胞和诱导的多巴胺能神经元，来研究帕金森病的病因和治疗方法。研究成果多次刊登在J. Neurosci、Hum. Mol. Genet、JBC、Nature Communications、Molecular Psychiatry等国际权威期刊。

之前的研究表明，人成纤维细胞可以转换为神经元，基于此，这项工作使用专门的转录因子结合基因，把它们打开或关闭。

生成血清素神经元
UB的这项研究首次表明，人成纤维细胞可以直接转化为血清素神经元。冯教授说：“这些诱导的血清素神经元，表现的很像人类大脑中的血清素神经元。”

冯教授解释说：“我们知道细胞已经被转化成为血清素神经元，因为它们表达的蛋白质，仅存在于产生血清素的神经元中。它们具有电生理活性，并表现出血清素的控释和选择性吸收。”

研究人员发现，他们通过引入四个控制血清素神经元发育的基因，可以用成纤维细胞产生诱导的血清素神经元。冯教授说：“这些基因改变了人类基因组是如何被读取的，人类基因组好比一个计算机硬盘驱动器，这样细胞就从一个肺细胞转换为血清素神经元。”

冯教授表示：“有了这项新技术，科学家们就可以从血清素相关的精神疾病患者产生血清素神经元。”

虽然本文集中于将肺成纤维细胞转换为血清素神经元，但是，冯教授的研究小组也一直致力于从人的皮肤细胞产生血清素神经元，这将是一个更简单和微创的过程。

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一种通用的技术
这种诱导的血清素神经元将是非常有益的，因为它们可以从神经递质相关的疾病患者产生。

冯教授说：“这些患者特异性的血清素神经元，对于某些疾病的新药开发（从抑郁症和焦虑症到强迫症和许多其他疾病），将是非常有用的。它们不仅可让研究人员研究为什么某些个人会患上这种疾病，而且还能找出治疗方法。”

冯教授乐观地认为，这项技术是通用的，因此它可以用于产生其他新的细胞和组织，他说：“这项研究表明，将一种类型的细胞转化成其他难以获得的细胞类型（如神经元或心脏细胞），将是可行的。我们需要做的就是，找出所必需的转录因子组合。我们迟早将会发现这些组合是什么，这样我们就可以再生细胞，并最终再生组织，模拟身体中真正的细胞和组织。”

（生物通：王英）

注：陈生弟，教授、博士生导师，上海交通大学医学院瑞金医院党委副书记、神经科主任、教研室主任、神经病学研究所所长。担任学术职务：国际神经病学联盟帕金森病及相关疾病研究委员会委员、国际运动障碍学会亚太地区执委、中华医学会神经病学分会副主委、帕金森病及运动障碍学组组长、中国医师协会神经内科医师分会副主委、中国神经科学学会常务理事及神经病学基础与临床分会主委、上海医学会神经内科专科分会前任主委等职。获国家有突出贡献中青年专家、全国“百千万人才工程第1、2层次”、全国中青年医学科技之星、上海市领军人才等许多项荣誉称号；主持或参加3项国家科技部“973”计划、3项“863”计划，8项国家自然科学基金项目，及部级等科研基金共43项；获国家及部级科技进步奖22项，发表SCI论著70余篇，主编出版8本专著。已培养和正在指导博士后、博士及硕士研究生90名。

生物通推荐原文摘要：
Direct conversion of human fibroblasts to induced serotonergic neurons
Abstract: Serotonergic (5HT) neurons exert diverse and widespread functions in the brain. Dysfunction of the serotonergic system gives rise to a variety of mental illnesses including depression, anxiety, obsessive compulsive disorder, autism and eating disorders. Here we show that human primary fibroblasts were directly converted to induced serotonergic (i5HT) neurons by the expression of Ascl1, Foxa2, Lmx1b and FEV. The transdifferentiation was enhanced by p53 knockdown and appropriate culture conditions including hypoxia. The i5HT neurons expressed markers for mature serotonergic neurons, had Ca2+-dependent 5HT release and selective 5HT uptake, exhibited spontaneous action potentials and spontaneous excitatory postsynaptic currents. Application of serotonin significantly increased the firing rate of spontaneous action potentials, demonstrating the functional utility of i5HT neurons for studying serotonergic neurotransmission. The availability of human i5HT neurons will be very useful for research and drug discovery on many serotonin-related mental disorders.