李晓江:用CRISPR构建大型神经变性病动物模型

【字体: 时间:2015年08月10日 来源:生物通

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  近年来,CRISPR/Cas9已被成功应用于不同物种基因组的遗传修饰。最近,中科院遗传与发育生物学遗传研究所的李晓江博士,在国际学术期刊《Molecular Neurodegeneration》发表综述文章,讨论了用CRISPR/Cas9技术来构建大型动物模型,能够更为真实地模拟人类退行性疾病。

  

生物通报道:动物模型对于帮助我们了解神经退行性疾病的发病机制、并找到治疗方法,是非常有价值的。因为相比较啮齿动物来说,大型动物更接近于人类,它们为确定人类中所看到的重要病理事件,提供了很好的模型;大型动物对于验证有效的治疗方法或确定治疗靶标,也是非常重要的。由于缺乏来自大型动物的胚胎干细胞系,我们很难用传统的基因打靶技术,来构建神经退行性疾病的大型动物模型。

近年来,CRISPR/Cas9已被成功应用于不同物种基因组的遗传修饰。最近,中科院遗传与发育生物学遗传研究所的李晓江博士,在国际学术期刊《Molecular Neurodegeneration》(影响因子6.563)发表综述文章,讨论了用CRISPR/Cas9技术来构建大型动物模型,能够更为真实地模拟人类退行性疾病。

李晓江博士是中组部“****”、中科院遗传与发育生物学研究所博导、研究员,主要研究方向是与年龄相关的神经退行性疾病分子机制,包括帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS),使用各种转基因动物模型阐明这些疾病的发病机制,作为通讯作者或共同通讯作者,他的研究成果多次发表在PNAS、Cell Res、Hum Mol Genet、Neuron、JCB、Brain、JBC等国际知名期刊。

就在2015年的上半年,李晓江研究员课题组就接连在《Human Molecular Genettics》、《Neuron》、《PLOS Genetics》和《Journal of Neuroscience》等国际权威期刊发表多篇学术论文,利用小鼠和猕猴等动物作为模型,解析年龄相关的神经退行性疾病分子机制。其中有一项研究,四月份发表于《Human Molecular Genettics》,利用CRISPR/Cas9系统,功能性地破坏猕猴中的肌营养不良蛋白基因,指出了利用CRISPR/Cas9有效制备人类疾病大型动物模型的可能性。延伸阅读:****李晓江连发多篇权威期刊论文

神经退行性疾病——阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏病(HD)和额颞叶痴呆(FTD),都具有年龄依赖性和选择性神经退行性变。随着人类寿命的延长,这些神经退行性疾病具有更高的患病率;然而,大多数这些神经退行性疾病的发病机制仍不清楚,对这些重要的脑部疾病,我们仍然缺乏有效的治疗方法。

在这篇综述中,作者指出,转基因方法和CRISPR/Cas9可以用来制备疾病的大型动物模型,如神经退行性疾病的非人灵长类动物模型。CRISPR/Cas9是一种新的基因组修饰工具,可以有效并容易地靶定不同物种生殖细胞和体细胞中的任何基因。因此,CRISPR/Cas9能够实现非人灵长类动物和大型动物的基因组编辑,以产生基因突变,忠实地模仿人类患者的病理学。

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由于CRISPR/Cas9能够破坏两个等位基因,因此,这一系统可以让我们用首建动物(founder animals)来调查靶基因的功能缺失。在使用CRISPR/Cas9技术时,需要考虑脱靶效应和镶嵌突变。尽管我们已经在基因组编辑方面获得了重大的进展,但是,用目前的技术,通过CRISPR/Cas9的基因敲入率仍然较低。

然而,新的基因组编辑工具正在迅速发展,将显著提高打靶率,并减少脱靶效应和镶嵌突变效应。新开发的CRISPR/Cas9技术将促进神经退行性疾病的非人灵长类动物和大动物模型的生成,并加强我们对这些重要疾病的发病机制的认识。

(生物通:王英)

生物通推荐原文:
CRISPR/Cas9: a powerful genetic engineering tool for establishing large animal models of neurodegenerative diseases. Molecular Neurodegeneration. 2015 Aug 4;10 (1): 35. doi: 10.1186/s13024-015-0031-x.

 

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