Cell揭示自闭症新线索

　　

生物通报道  去年十二月，研究人员在一些自闭症患者中鉴别出了1000多个基因突变，但对于这些突变提高自闭症风险的机制却仍不清楚。现在来自北卡罗来纳大学医学院的研究人员首次揭示出了，其中的一种突变使得一个基因中的分子开关丧失功能，引起自闭症的机制（延伸阅读：Cell：微型大脑彻底改变自闭症研究 ）。

在发表于今天《细胞》（Cell）杂志上的一篇论文中，研究人员证实当一个磷酸盐分子添加到UBE3A时会导致该酶被关闭。在神经元以及正常脑发育过程中，这一开关可以被关闭和开启，促成了对UBE3A的严密调控。细胞生物学和生理学副教授Mark Zylka博士领导的一个研究小组发现，一种与自闭症相关的突变可以破坏这一调控开关。这一开关遭到破坏会造成无法关闭UBE3A酶。因此，UBE3A变得过度活化，驱动了异常的大脑发育和自闭症。

Cell论文的资深作者Zylka说：“一些遗传研究表明，大约有1,000个基因与自闭症相关。这意味着其中任何一个基因突变你都可以罹患这一疾病，我们发现了其中一个突变起作用的机制。”

这项研究工作是在人类细胞系和小鼠模型中完成。

由于这一自闭症相关UBE3A突变来自于Simons Simplex Collection (SSC)的数据，Zylka以往曾获得过Simons基金的资助，他得到了用来找到这一突变的细胞。当Zylka实验室的博士后研究人员Jason Yi博士对细胞样本进行基因测序时，他发现患儿的父母没有过度活化的UBE3A而患儿却有。

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孩子的这一调控开关坏掉，导致了UBE3A永久打开。

Zylka说：“当将这名孩童的突变导入到动物模型中时，我们看到神经元上形成了所有这些树突棘。我们认为这是一个大问题，因为树突棘过多与自闭症有关联。”

他们的研究结果由此指出了，UBE3A过度活化有可能是这名孩童的自闭症病因。

以往人们认为，是由于包含UBE3A和其他几个基因的15q染色体区域重复，导致过多的UBE3A引起了自闭症，这是在自闭症患者中最常见的遗传改变之一。这就是所谓的Dup15q综合征。

作为他们研究的一个组成部分，Zylka和Yi发现蛋白激酶A(PKA)将磷酸基团添加到了UBE3A上。由于已存在一些控制PKA的药物，这一研究发现具有治疗意义。

Zylka说：“我们认为，在Dup15q患者中下调UBE3A有可能将大脑中酶活性恢复至正常水平。事实上，我们测试了一些已知的化合物，证实其中有两个显著地降低了神经元中的UBE3A活性。

其中一种叫做咯利普兰（rolipram）药物以往曾在一些临床试验中进行过测试用于治疗抑郁症，但由于一些副作用而中断了试验。Dup15q综合征相关的一个症状，就是突然意外死于癫痫症。Zylka指出，从危及生命的癫痫方面考虑，或许值得去调查一下是否低剂量的rolipram或其他药物可以提高PKA活性，缓解Dup15q患者的一些症状。“收益或许会大过风险，”他说。

未来的研究可以采用一种Dup15q动物模型来测试这种治疗方法。

尽管这一项目大部分都是将焦点放在自闭症上，Zylka和Yi在启动这一项目时就注意到了，有很多Angelman综合征相关突变聚集在相同染色体区域中。Angelman综合征是一种罕见的神经系统疾病，其特点为发育延迟、癫痫、平衡问题及丧失语言能力。

Zylka的研究小组发现，许多Angelman突变破坏了UBE3A的功能或稳定性。这些突变实质上是在Angelman综合征患者中除去了这种酶。这一研究发现对于诊断这种罕见而常误诊的疾病具有重要意义。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

An Autism-Linked Mutation Disables Phosphorylation Control of UBE3A

Deletion of UBE3A causes the neurodevelopmental disorder Angelman syndrome (AS), while duplication or triplication of UBE3A is linked to autism. These genetic findings suggest that the ubiquitin ligase activity of UBE3A must be tightly maintained to promote normal brain development. Here, we found that protein kinase A (PKA) phosphorylates UBE3A in a region outside of the catalytic domain at residue T485 and inhibits UBE3A activity toward itself and other substrates. A de novo autism-linked missense mutation disrupts this phosphorylation site, causing enhanced UBE3A activity in vitro, enhanced substrate turnover in patient-derived cells, and excessive dendritic spine development in the brain. Our study identifies PKA as an upstream regulator of UBE3A activity and shows that an autism-linked mutation disrupts this phosphorylation control. Moreover, our findings implicate excessive UBE3A activity and the resulting synaptic dysfunction to autism pathogenesis.