同济大学973首席科学家发布细胞转分化研究新突破

　　

生物通报道  来自同济大学、中科院上海药物研究所的研究人员报告称，她们利用化学鸡尾酒成功将小鼠成纤维细胞直接重编程为了心肌细胞。这一研究突破发布在《细胞研究》（Cell Research）杂志上。

973首席科学家、任职于同济大学及中科院上海药物研究所的谢欣（Xin Xie）研究员是这篇论文的通讯作者。其主要研究方向为G蛋白偶联受体（GPCR）信号通路与重大疾病（自身免疫病，代谢性疾病，肿瘤等）相关性研究及基于GPCR的新药研发；小分子化合物调控干细胞命运的研究及新药研发。

心力衰竭是由于心肌细胞丧失或功能障碍所导致，全球有1500多万人受累于这一疾病，是主要的死亡原因。尽管新生小鼠的心脏可以在受损后再生，成体心脏却几乎没有再生能力。受损后形成的纤维组织阻碍了心脏功能恢复。因此，当前的心脏疗法主要将注意力放在了保护其余的心肌细胞及阻止纤维化上。

我想了解iPSC重编程载体的更多信息

通过移植心脏干/祖细胞来改善心脏功能虽然在理论上可行，但有限的细胞来源及同种异体移植中可能出现的排斥反应阻碍了大规模的临床应用。胚胎干细胞(ESCs)和诱导多能干细胞(iPSCs)都具有生成心肌细胞的潜能，然而仍有一些关键的问题，如心肌细胞分化的效率、转化细胞的功能整合、免疫相容性及肿瘤形成风险有待解决。

通过强迫表达一些转录因子和microRNAs，让非心肌细胞转分化为心肌细胞为实现心肌细胞再生提供了一种有前景的方法。然而由于使用外源多能性相关因子有可能会造成一些遗传改变，这一安全忧患阻碍了临床应用。近期的一些研究报告称，成功获得了全化学方法诱导的多能干细胞(CiPSCs)和神经祖细胞，表明了用化学鸡尾酒来替代转录因子的可行性（延伸阅读：中国科学家两篇Cell Stem Cell同期发布重编程重大成果  ）。

在这篇文章中，研究人员报告称利用化学鸡尾酒生成了起源于小鼠成纤维细胞、可自发跳动的心肌细胞样细胞。这些化学诱导心肌细胞样细胞(CiCMs)表达心肌细胞特异性标记物，显示横纹肌组织，具有典型的心肌钙流及电生理特征。遗传谱系追踪证实了这些CiCMs源自成纤维细胞。进一步的研究证实CiCMs生成经过了一个心脏祖细胞阶段，而非多能阶段。绕过了使用病毒源性的因子，这一概念验证研究为在体内采用药剂来实现心肌细胞转分化，及开发出更安全的心理衰竭疗法奠定了基础。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Direct reprogramming of mouse fibroblasts into cardiomyocytes with chemical cocktails

The direct conversion, or transdifferentiation, of non-cardiac cells into cardiomyocytes by forced expression of transcription factors and microRNAs provides promising approaches for cardiac regeneration. However, genetic manipulations raise safety concerns and are thus not desirable in most clinical applications. The discovery of full chemically induced pluripotent stem cells suggest the possibility of replacing transcription factors with chemical cocktails. Here, we report the generation of automatically beating cardiomyocyte-like cells from mouse fibroblasts using only chemical cocktails. These chemical-induced cardiomyocyte-like cells (CiCMs) express cardiomyocyte-specific markers, exhibit sarcomeric organization, and possess typical cardiac calcium flux and electrophysiological features. Genetic lineage tracing confirms the fibroblast origin of these CiCMs. Further studies show the generation of CiCMs passes through a cardiac progenitor stage instead of a pluripotent stage. Bypassing the use of viral-derived factors, this proof of concept study lays a foundation for in vivo cardiac transdifferentiation with pharmacological agents and possibly safer treatment of heart failure.

作者简介：

谢欣

中科院上海药物研究所研究员，国家新药筛选中心副主任，同济大学生命科学与技术学院兼职教授。1996年毕业于北京大学化学系，获理学学士学位。2002年获得美国新泽西医科和牙科大学神经科学专业的博士学位。随后转入新泽西医学院从事神经生物学方面的博士后研究工作，期间致力于神经节苷酯对神经细胞内钙离子平衡调控作用的研究。2004年加入国家新药筛选中心担任模型建立II部主管，从事G蛋白偶联受体的信号转导通路研究、小分子化合物对干细胞命运调控的研究及高通量/高内涵新药筛选模型建立及应用工作。她的工作不仅获得中科院“****”择优支持，同时还获得教育部、人事部优秀人才计划，上海市“浦江人才”计划，国家自然科学基金委项目的支持，并于2009年起担任科技部重大科学研究首席科学家。她还获得多项荣誉及奖励，包括“新世纪百千万人才工程国家级人选”，“中科院上海分院系统杰出青年科技创新人才”，“上海市优秀学术带头人”，“上海市三八红旗手”，“国务院政府特殊津贴专家”等，并于2013年获第十届“全国优秀青年女科学家”奖。