诺奖得主Nature发布神经学里程碑成果

　　

生物通报道  科学家们揭示出了我们的大脑在细胞间发送快速信息的一些前所未见的细节。他们绘制出了一个由两部分组成的蛋白质复合物的三维原子结构图像，这一蛋白质复合物控制了脑细胞释放信号化学物质——神经递质。了解细胞在不到千分之一秒的时间内释放这些信号的机制，可以帮助开启新一轮对脑疾病治疗药物的研究。研究人员将他们的最新研究结果发布在《自然》（Nature）杂志上。

这项研究的课题负责人、斯坦福大学医学院和斯坦福线性加速器中心（SLAC）教授、霍华德休斯医学研究所研究员Axel Brunger说：“这是一个非常重要且令人兴奋的研究进展，有可能为开发出新的靶向性药物来控制神经递质释放开辟各种可能性。”

Brunger说：“这一蛋白质复合物的两个组成部分都至关重要，然而直到现在都还不清楚两部分是如何组装在一起，协同发挥作用的。”

解开两个蛋白结合的秘密

两个蛋白质组件分别是神经元SNAREs和synaptotagmin-1。

早年的一些X射线研究阐明了酵母和哺乳动物中SNARE复合物的结构。SNARE通过让包裹神经递质的突触小泡与神经元突触前膜融合——在这里神经递质被释放出来，随后与另一神经元的化学受体对接触动反应，在大脑化学信号传递中发挥了关键作用（延伸阅读：紧跟诺奖热点，Science揭示细胞生物学长期谜题 ）。

释放神经递质的一支“烟枪”

在新研究中，科学家们发现当SNAREs和synaptotagmin-1结合在一起时，它们发挥放大器作用，略微增高钙离子浓度，触发了从一个神经元向另一个神经元射击样释放神经递质。他们还认识到，蛋白质在到达神经元细胞膜之前便结合在一起，这帮助解释了它们能够如此快速触动大脑信号的机制。

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Brunger说：“当蛋白质复合物定位在细胞膜上时，神经元并没有在构建‘射击枪’——它已经存在于那里。”

研究小组推测，几个蛋白质复合物有可能聚集在一起，同时与同一突触小泡互作，有效触动了神经递质释放。

2013年诺贝尔生理学或医学奖获得者、SNARE蛋白发现者、耶鲁大学教授James Rothman说：“破解SNARE-synaptotagmin-1复合物结构是这一领域期待已久的一个里程碑成果，它为更好地了解这一系统制定了框架。”

斯坦福大学医学院教授及霍华德休斯医学研究所研究员Thomas C. Südhof因发现synaptotagmin-1及证实了它发挥重要作用充当了钙传感器及钙离子依赖性的神经递质释放触发器，与Rothman共享了2013年诺贝尔生理学或医学奖。

Nature论文的共同资深作者Südhof说：“新结构鉴别出了synaptotagmin-1和神经元SNARE复合物之间未预料到的一些界面，通过在原子水平上揭示它们结合的确切位置，改变了我们对它们互作的认识。这是一个全新的概念，不同于以往一般的synaptotagmin-1功能模型。”

Brunger说，未来的研究将探索与神经递质相关的其他蛋白质互作。“我们研究只是一小部分，还有许多其他的因子与这一系统互作，我们想知道这些因子的样子，这绝不是故事的结尾。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Architecture of the synaptotagmin–SNARE machinery for neuronal exocytosis

Synaptotagmin-1 and neuronal SNARE proteins have central roles in evoked synchronous neurotransmitter release; however, it is unknown how they cooperate to trigger synaptic vesicle fusion. Here we report atomic-resolution crystal structures of Ca2+- and Mg2+-bound complexes between synaptotagmin-1 and the neuronal SNARE complex, one of which was determined with diffraction data from an X-ray free-electron laser, leading to an atomic-resolution structure with accurate rotamer assignments for many side chains. The structures reveal several interfaces, including a large, specific, Ca2+-independent and conserved interface. Tests of this interface by mutagenesis suggest that it is essential for Ca2+-triggered neurotransmitter release in mouse hippocampal neuronal synapses and for Ca2+-triggered vesicle fusion in a reconstituted system. We propose that this interface forms before Ca2+ triggering, moves en bloc as Ca2+ influx promotes the interactions between synaptotagmin-1 and the plasma membrane, and consequently remodels the membrane to promote fusion, possibly in conjunction with other interfaces.