周嘉伟博士Nature Neurosci发表神经学研究新发现

　　

生物通报道  来自中科院、复旦大学、南通大学等机构的研究人员在新研究中揭示出了， GDNF/Ret依赖于Vav2来控制中脑边缘多巴胺转运蛋白（DAT）运输的机制。这一重要的研究发现发布在7月6日的《自然神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上。

论文的通讯作者是中科院上海生命科学研究院神经科学研究所的周嘉伟（Jiawei Zhou）。他长期从事神经退行性疾病帕金森病发病机理以及多巴胺能神经元功能调节的分子细胞基础的研究，在Nature, PNAS, J Neurosci等国际学术期刊上发表研究论文三十多篇。研究成果曾入选2013年“中国科学十大进展”。

神经胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)是转化生长因子（TGF-β）超家族的一个成员，其首先由于可支持中枢多巴胺能神经元的存活而被发现。此后的研究证实其对运动神经元、感觉神经元等多种细胞也具有营养作用，是一种有重要生物活性的营养因子，在参与神经细胞程序化死亡、促进神经元存活，参与轴突损伤的修复及促进浦肯野细胞分化、发育等方面有着其他生长因子不可比拟的作用。GDNF的受体包括有GFRα1、Ret和NCAM等，Ret是其主要的功能受体。

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多巴胺（DA）是一种重要的神经递质，在我们的认知、情感和认知功能中发挥一定的作用。当受到外界刺激的激活时，大脑中的神经细胞就会释放多巴胺，引起连锁反应，释放更多的这种化学信使。中枢DAT是多巴胺能神经末梢上一种跨膜转运蛋白，它的生理功能是将多巴胺能神经元释放到突触间隙的DA转运回神经元，即终止突触间隙中DA介导的一系列生理生化反应；又使DNA得到重新利用。然而直到现在对于大脑中DAT活性的调控分子机制仍知之甚少（延伸阅读：王立平研究员Nature子刊发表帕金森病研究新成果 ）。

Vav2是VAV蛋白家族的成员之一，VAV蛋白家族是Pho家族小GTP酶的鸟苷酸交换因子（GEF）,哺乳动物细胞中VAV蛋白家族由3个成员组成，Vav1、Vav2和Vav3。Vav2和Vav3在各种组织中广泛表达，而Vav1只在造血系统中表达。VAV家族成员是细胞内重要的信号转导蛋白，偶联各种胞外信号与胞内的肌动蛋白细胞骨架的重组。

在这篇新文章中研究人员证实，Vav2是GDNF和它的同源受体Ret调控DAT细胞表面表达及转运蛋白活性的必要条件。Vav2或Ret缺陷小鼠DAT活性增高，伴随伏核（nucleus accumben）中胞内DA增多。Vav2−/−小鼠暴露于可卡因下可显示DAT活性下降，可卡因诱发的行为反应力降低。

这些数据证实了Vav2是体内DAT运输的一个决定因子，帮助了维持中脑边缘DA神经元末梢DA的稳态。

（生物通：何嫱）

作者简介：

周嘉伟博士

于1985年毕业于南通医学院医疗系，获医学学士学位，1988年获医学硕士学位。1996年在英国帝国理工学院获博士学位。1996-1998年在美国Hahnemann大学从事博士后研究。1998年入选中科院“****”，先后在中科院上海生理研究所、生物化学与细胞生物学研究所担任研究组长，2007年加入神经科学研究所，2014年晋升为高级研究员。他长期从事神经退行性疾病帕金森病发病机理以及多巴胺能神经元功能调节的分子细胞基础的研究，在Nature, PNAS, J Neurosci等国际学术期刊上发表研究论文三十多篇。研究成果入选2013年“中国科学十大进展”。2005年获得国家自然科学基金委员会杰出青年基金资助。现任神经科学国家重点实验室副主任、中国生理学会常务理事、中国神经科学学会理事，以及《Frontiers in Ageing Neuroscience》、《Frontiers in Biology》、《生理学报》以及《生命科学》等国内外学术期刊编委。曽获得国务院政府特殊津贴以及赛诺菲中国神经科学优秀学者奖、药明康德生命化学研究奖、中科院优秀导师奖等荣誉

生物通推荐原文摘要：

Identification of a Vav2-dependent mechanism for GDNF/Ret control of mesolimbic DAT trafficking

Dopamine (DA) homeostasis is essential for a variety of brain activities. Dopamine transporter (DAT)-mediated DA reuptake is one of the most critical mechanisms for normal DA homeostasis. However, the molecular mechanisms underlying the regulation of DAT activity in the brain remain poorly understood. Here we show that the Rho-family guanine nucleotide exchange factor protein Vav2 is required for DAT cell surface expression and transporter activity modulated by glial cell line–derived neurotrophic factor (GDNF) and its cognate receptor Ret. Mice deficient in either Vav2 or Ret displayed elevated DAT activity, which was accompanied by an increase in intracellular DA selectively in the nucleus accumbens. Vav2−/− mice exposed to cocaine showed reduced DAT activity and diminished behavioral cocaine response. Our data demonstrate that Vav2 is a determinant of DAT trafficking in vivo and contributes to the maintenance of DA homeostasis in limbic DA neuron terminals.