Cell：微型大脑彻底改变自闭症研究

　　

生物通报道：自闭症和精神分裂症这类疾病，影响着大脑的发育，由于这些疾病的复杂性，以及在人类组织中研究发育过程的难度，理解此类疾病一直是具有挑战性的。七月十六日在《Cell》杂志发表的一项研究中，研究人员通过将自闭症患者来源的皮肤细胞转换为干细胞，并在培养基中把它们培育成微型大脑，向克服这些挑战一步步迈进，并揭示了意想不到的疾病机制。

大多数的自闭症研究采取的方法是，通过梳理病人基因组，寻找可能引起疾病的突变，然后用动物或细胞模型来研究这些基因及其在大脑发育过程中的作用。虽然这些研究已经获得了极少数的罕见疾病基因，但是，这些模型的局限性和疾病的复杂性，挫败了研究人员的努力，仍然有超过80%的自闭症患者没有找到明确的遗传原因。现在，这项新的研究将完全改变传统的方法。延伸阅读：斑马鱼提供自闭症新线索。

本文资深作者、耶鲁大学医学院儿童精神病学和神经生物学教授Flora Vaccarino称：“我们不是从遗传学开始，而是从疾病本身的生物学特性开始，尝试获得一个窗口进入基因组。”

自闭症的临床特点是复杂而广泛的，使得寻找常见可能因素的前景非常渺茫。为了解决这一问题，研究人员集中在约五分之一的自闭症患者，他们都有一个与疾病严重程度相关的特点——一个放大的大脑。从这些患者以及他们未受影响的父亲分离出皮肤细胞，可以提供一个比较点，让研究人员能够将这些细胞转化成诱导多能干细胞，然后长成一个微型的大脑。

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这些所谓的“大脑类器官” 的直径仅仅有几毫米，但是却模仿了早期人类大脑发育的基础，大致对应于怀孕的前几个月。当研究人员分析患者的类器官时，他们发现，控制神经元发育的基因表达网络发生了改变。让人意想不到的是，患者类器官表现抑制性神经元（可使神经活动安静下来）的生产过剩，而那些激发它们连接合作伙伴的神经元则不受影响，从而导致神经元类型的不平衡。引人注意的是，通过抑制单个基因（在患者类器官中它的表达异常增加）的表达，研究人员是能够纠正这种偏差，从而表明，我们可能通过临床干预，恢复神经平衡。

利用当前的技术，人类大脑类器官只能概括发育的早期阶段；然而，研究人员正在尝试延长它们到后期阶段的生长期，将使我们更进一步地理解疾病的机制。现在，作者使用他们的数据，把注意力集中在难以找到的突变或表观遗传变化，它们可能引起了这项研究中观察到的基因表达改变和神经元不平衡。

根据Vaccarino介绍：“本研究证明了使用人类细胞以及将它们用于检测的重要性，可以为自闭症的病理生理过程带来更好的了解，甚至是更好的疗法。”这种方法的成功也表明，类似的方法可以用来深入阐述迄今都难以理解的其他人类发育疾病。

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
Cell, Mariani and Coppola et al.: "FOXG1-Dependent Dysregulation of GABA/Glutamate Neuron Differentiation in Autism Spectrum Disorders" http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.06.034