PNAS论文突破传统癌症治疗观点

一直以来，人们认为天然免疫基因TLR4，可作为对抗包括癌症在内的各种疾病的新武器。但是最近在PNAS发表的一项新研究，反驳了先前持有的这种观念，这项研究指出，抑制免疫蛋白受体TLR4，可能并不是所有癌症的明智治疗策略。这是因为，TLR4能根据TP53基因的突变，促进或抑制乳腺癌细胞的生长。

　　

生物通报道：一直以来，人们认为天然免疫基因TLR4，可作为对抗包括癌症在内的各种疾病的新武器。但是最近，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员，反驳了先前持有的这种观念，他们发现，抑制免疫蛋白受体TLR4，可能并不是所有癌症的明智治疗策略。这是因为，TLR4能根据TP53基因的突变，促进或抑制乳腺癌细胞的生长。延伸阅读：华人学者：抑制乳腺癌转移的法宝。

TLR4（Toll样受体4）蛋白，如同重要免疫系统途径的其他许多成员一样，似乎是免疫为基础的治疗方案的一个很有前途的靶标，也是目前许多药物开发的焦点。以前TLR4被认为是一种癌基因，或肿瘤生长的促发因子，这些药物旨在阻断它的活性并杀死癌细胞。

然而，最近在美国国家科学院院刊PNAS发表的一项新研究报道称，TLR4的促肿瘤生长作用，依赖于TP53的活性（肿瘤蛋白p53）——一个著名的肿瘤生长抑制因子。

本文资深作者Powel Brown教授指出，这项研究表明，虽然TLR4在一些乳腺癌细胞中起致癌基因的作用，但在TP53是野生型的情况下，它却充当一个肿瘤生长抑制因子。因此，在这些情况中抑制TLR4可能是危险的，因为你实际上可能促进了肿瘤的生长。

本文第一作者、MD安德森的Svasti Haricharan博士，在一小部分特殊的、预后较差的乳腺癌患者中寻求潜在促癌因子的时候，将TLR4确定为一种常见的突变。然而，Haricharan发现，与作为致癌基因的期望相反，TLR4在乳腺癌组织中的表达明显低于正常组织。事实上，当比较乳腺癌的生存率时，Haricharan发现，更好的预后结果与较高的TLR4表达有关。Brown解释说，这是致癌基因一个意外结果。

然后，Haricharan根据TP53突变，检测了TLR4相关的生存率趋势，在所有类型的癌症当中，TP53是最常见的基因突变（>百分之50）。在TP53突变的例子中，如预期的那样，高水平的TLR4可能与低生存率有关。有趣的是，在野生型或正常TP53的例子中，结果完全相反。

TLR4蛋白通常在免疫细胞中发挥功能，以激活信号分子响应感染，但它能够以类似的方式调节肿瘤细胞的生长。通过操纵乳腺癌细胞系中TLR4的活性，Haricharan发现，TLR4通过产生特定的信号化合物（γ-干扰素），抑制野生型TP53癌细胞的生长。相反，TP53突变细胞中的TLR4活性，会产生不同的信号，刺激癌细胞生长。

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重要的是，本研究发现，TP53和TLR4之间的联系，并不是特定于乳腺癌。TP53突变频繁的恶性肿瘤，如卵巢浆液性囊腺癌、头颈癌和膀胱癌，都保持较高的TLR4水平。因为具有TP53突变的癌症，更具有侵袭性，并难以治疗，因此对这些患者而言，TLR4是一种很有价值的靶标。

Brown指出，这看起来似乎为最严重的癌症开发药物，提供了一种很有前景的途径。然而，如果我们希望靶定这个免疫途径，我们就更应该注意肿瘤的TP53状态。

TP53的作用一直都与某些癌症对其他疗法的耐药性联系起来。根据这些结果，作者指出，还需要进一步探索药物作用靶点活性和TP53之间的平衡。未来的工作将专注于阐明“TP53的哪些突变在TLR4对癌细胞生长的调节作用中是关键的”，以更好的理解这种复杂的交互作用。

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
TLR4 has a TP53-dependent dual role in regulating breast cancer cell growth, PNAS, www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1420811112