两篇中国学者文章入选Cell Stem Cell最佳论文

Cell Stem Cell挑选出2014年出版的多篇倍受关注的论文，包括一篇综述，七篇研究论文和一篇资源文章。其中有两项中国学者完成的重要发现，依次为徐国良研究组的DNA氧化去甲基化研究发现，和陈功研究组的神经元新技术。

　　生物通报道：《Cell Stem Cell》杂志是2007年Cell出版社新增两名新成员之一（另外一个杂志是Cell Host & Microbe），这一杂志内容涵盖了从最基本的细胞和发育机制到医疗软件临床应用等整个干细胞生物学研究内容，特别关注胚胎干细胞、组织特异性和癌症干细胞的最新成果。《Cell Stem Cell》自创刊以来就倍受关注，影响因子迅速提升，从0一冲至16.826，又达到了22.151。

近期这一期刊挑选出其2014年出版的多篇倍受关注的论文，包括一篇综述，七篇研究论文和一篇资源文章。其中有两项中国学者完成的重要发现，依次为徐国良研究组的DNA氧化去甲基化研究发现，和陈功研究组的神经元新技术。

“Tet and TDG Mediate DNA Demethylation Essential for Mesenchymal-to-Epithelial Transition in Somatic Cell Reprogramming”这篇文章发现了DNA加氧酶TET和糖苷酶TDG共同介导DNA氧化去甲基化，在细胞命运转变中起必不可少的作用。

研究人员将Tet家族的3个成员及Tdg基因进行了敲除实验，发现缺乏氧化去甲基化能力的间充质类型的成纤维细胞不能启动向上皮细胞的转化(MET)，完全丧失了发生重编程的能力。进一步的研究阐明，Tet或TDG的缺失导致MET发生过程中关键的miR-200家族基因不能被激活。Tet和TDG使miR-200家族基因去甲基化来促进它们的表达，而miR-200家族基因能够促进成纤维细胞越过MET障碍，从而顺利完成重编程。

对于已经是上皮类型的神经前体细胞，或者新生鼠皮肤角质细胞，则不需要Tet和TDG就能发生重编程，显示出了这种调控的特异性。即成纤维细胞越过MET障碍之后，即使没有Tet和TDG也能顺利完成重编程。以上表明它们介导的去甲基化，对于多能性基因Oct4基因激活等后续事件，并不是必需的。作者认为这一研究还更正了以前关于多能性基因激活机理的错误认识。

另外一篇“In Vivo Direct Reprogramming of Reactive Glial Cells into Functional Neurons after Brain Injury and in an Alzheimer’s Disease Model”是由来自宾州大学的陈功教授领导完成，陈功教授于中国科学院获得博士学位，目前已加盟南开大学。

在这篇文章中，研究人员开发出了一种全新的技术：在脑损伤与褪行性疾病的大脑中，将损伤导致的应激性胶质细胞转变成健康而有功能的神经元，从而达到脑修复的目的。这项技术有望发展成为一个崭新的治疗脑和脊髓损伤，中风，老年痴呆病，帕金森氏病和其他神经系统疾病。这是人类攻克脑损伤与脑疾病征途的一个重大突破。

此外，“Targeting Self-Renewal in High-Grade Brain Tumors Leads to Loss of Brain Tumor Stem Cells and Prolonged Survival”是由华人学者刘海坤（Hai-Kun Liu，音译）领导完成。这项研究建立了一套表达核受体无尾蛋白（Tlx）表达的GFP报告系统。他们通过这套系统证实了Tlx阳性细胞在原代脑肿瘤中大部分静息的。进一步通过谱系追踪证实了单个的Tlx阳性细胞在原代肿瘤中能够自我更新并形成Tlx阴性的肿瘤细胞，表明这些细胞是脑肿瘤干细胞（BTSCs）。

这项研究证实了靶向胶质母细胞瘤的可行性，表明BTSC可以作为合适的治疗靶标，证实了肿瘤干细胞的假说。

还有值得关注的文章包括：

Prolonged Fasting Reduces IGF-1/PKA to Promote Hematopoietic-Stem-Cell-Based Regeneration and Reverse Immunosuppression

科学家们发现，周期性的长时间禁食不仅对免疫系统损伤（化疗的主要副作用）有保护作用，而且还能诱导免疫系统再生，令休眠的干细胞开始更新。这是人们首次发现，天然干涉手段能够激活干细胞，促进器官或系统的再生。

研究人员通过小鼠实验和1期临床试验发现，长时间不进食会显著降低白细胞数。进一步研究显示，小鼠周期性禁食“触动了一个再生开关”，改变了造血干细胞的信号通路。造血干细胞负责生成血液和免疫系统的细胞。

这项研究将有望帮助那些正在接受化疗或者患有免疫缺陷的人，包括自身免疫疾病的患者。目前研究团队正在研究，禁食的干细胞再生效果，是否也能在免疫系统之外起作用。

An iCRISPR Platform for Rapid, Multiplexable, and Inducible Genome Editing in Human Pluripotent Stem Cells

CRISPR也就是Clustered regularly interspaced short palindromic repeats(规律成簇间隔短回文重复)，这是一类广泛分布于细菌和古菌基因组中的重复结构。研究表明，CRISPR与一系列相关蛋白、前导序列一起，能为原核生物提供对抗噬菌体等外源基因的获得性免疫能力。这种结构的作用机理可能与真核生物的RNA干扰过程类似，此前来自麻省理工学院和哈佛大学的研究团队就利用产脓链球菌和嗜热链球菌中的CRISPR酶和RNA，在小鼠和人类细胞的DNA中进行了插入，切割，修复，和编辑。

在这篇文章中，研究人员就利用CRISPR和TALEN，这两种备受关注的基因组编辑技术，研发出了一种人类多能干细胞基因组编辑平台。研究人员将这一平台称为iCRISPR。

iCRISPR能用于基因功能丧失研究中，快速，高效的敲除人体多能干细胞中的等位基因，也可以针对一些精确的疾病模型，通过特定的核苷酸变换，进行多能干细胞纯合体敲除。

通过进一步实验，研究人员验证了双重和三重基因敲除hPSC细胞系一步法的有效性，同时也证明了在多能干细胞分化过程中能进行阶段特异性诱导基因敲除，这对于发育生物学研究来说意义重大。Cell子刊：干细胞的iCRISPR平台

（生物通：张迪）

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