周鸣博士Nature新研究解析代谢关键酶

　　

生物通报道  来自美国贝勒医学院、威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员通过X射线晶体学技术，揭示出了一种哺乳动物硬脂酰辅酶A去饱和酶（stearoyl-CoA desaturase,SCD）的结构，这项研究发布在6月22日的《自然》（Nature）杂志上。

贝勒医学院生化与分子生物学系副教授周鸣（Ming Zhou）博士和威斯康星大学麦迪逊分校的Brian G. Fox是这篇论文的共同通讯作者。周鸣博士的主要研究方向是膜转运的分子生理学：通道与载体的结构，功能与调控；脂代谢酶的结构与功能；小分子和天然化合物对通道，载体与酶的高通量筛选。因其突出成果，曾获得Sloan研究奖、Pew 学者奖、Basil O’Connor 学者培养奖和Irma Hirschl 奖等奖项。

SCD是一种内质网酶，是合成单不饱和脂肪酸的限速酶，它主要催化饱和脂肪酸——硬脂酰辅酶A(C16:0)和棕榈酰辅酶A(C18:0)在第9和10碳原子间导入氢键，分别形成单不饱和脂肪酸——油酸（C16:1）和棕榈酸（C18:1）,是合成膜磷脂、胆固醇酯（CE）、蜡酯和甘油三酯（TG）的底物。因此，SCD对于脂肪酸代谢至关重要。

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SCD基因主要在脂肪组织中表达，表达产物参与细胞的新陈代谢和前体脂肪细胞的分化，其表达及其产物的活性决定了脂肪细胞单不饱和脂肪酸的合成及细胞膜磷脂和甘油三酯的组成，影响多种关键的生理学参数，包括细胞凋亡、胰岛素敏感性、代谢速率、肥胖、动脉粥样硬化、癌症和肥胖，与人类相关疾病如肥胖症、糖尿病及高血压等密切相关。

人类有两个SCD同系物SCD1和SCD5，而小鼠则有4个SCD同系物SCD1–SCD4。研究表明，SCD1缺陷小鼠脂质代谢和胰岛素敏感性均得到改善，因此在喂给高脂饮食时不会形成肥胖或糖尿病。因此，SCD1是一个治疗肥胖、糖尿病和其他代谢性疾病的潜在药物靶点（延伸阅读：高产华人科学家Cell子刊阐明癌症与肥胖关联 ）。

SCD1是一种定位在内质网的跨膜整合蛋白，它可以催化硬脂酰辅酶A和棕榈酰辅酶A第9和10碳原子间形成一个Cis双键。Cis双键的引入是由一组微粒体的电子传递蛋白所介导，包括NADH-细胞色素b5还原酶，细胞色素b5和传递链末端的SCD-1;在NADH的存在下，氧化型细胞色素b5经细胞色素b5还原酶催化转化为还原型细胞色素b5，伴随着电子的传递，O2被还原成H2O，而饱和脂肪酸在SCD的催化下转化为单不饱和脂肪酸。

为了更好地了解SCD功能特征的结构基础，在这篇Nature文章中研究人员解析了与硬脂酰辅酶A结合的小鼠SCD1的晶体结构，分辨率达到2.6埃。这一结构揭示出了由4个跨膜螺旋构成的一个新蛋白质折叠，顶端有一个胞质结构域，以及底物横向进入和产物出去的一条通道。结合硬脂酰辅酶A的酰基链进入到了胞质结构域的一个通道（tunnel）中，这一通道的几何结构及结合酰基链的构象揭示出了脱饱和反应区域选择性和立体定向性的结构基础。9个保守的组氨酸残基呈独特空间排布协调了双铁中心，表明了氧激活的一种潜在新机制。这一结果也显示了电子从细胞色素b5传递至双铁中心的一条可能的路径。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

X-ray structure of a mammalian stearoyl-CoA desaturase.Nature (2015) doi:10.1038/nature14549

作者简介：

周鸣

现任美国贝勒医学院副教授。复旦大学学士，美国纽约州立大学（水牛城分校）博士，2011年被评为美国哥伦比亚大学生理与细胞生物物理学系副教授，2013年任贝勒医学院生化与分子生物学系副教授。2006年获Sloan研究奖，Pew 学者奖和Basil O’Connor 学者培养奖，2008年Irma Hirschl 奖。在Nature、PNAS等国际著名学术期刊上发表SCI论文数十篇，曾担任美国国立卫生研究院 （NIH），美国心脏病协会 （AHA）的基金评委，Nature等11个SCI期刊特邀审稿。

教育和工作经历
1985．9 - 1990．7 复旦大学，生物化学系，学士
1993．9 - 1995．7 上海交通大学应用化学系，硕士研究生，中途出国留学
1996．1 - 1999．7 美国纽约州立大学（水牛城分校），生理与生物物理系，博士学位  导师：Anthony Auerbach，Ph．D．
1999．8 - 2004．7 洛克菲勒大学（纽约），博士后  导师：Roderick MacKinnon，M．D．
1990．9 - 1992．8 杭州红十字会医院门诊检验室，检验员
1992．10- 1993．8 上海交通大学，应用化学系，研究助理
2004．8 - 2011．6 美国哥伦比亚大学，生理与细胞生物物理学系，助理教授
2011．7 - 至今 美国哥伦比亚大学，生理与细胞生物物理学系，副教授
2013．1 - 至今 贝勒医学院，生化与分子生物学系，副教授

研究领域和方向：膜转运的分子生理学：通道与载体的结构，功能与调控；脂代谢酶的结构与功能；小分子和天然化合物对通道，载体与酶的高通量筛选。