我科学家参与发现抑郁症分子标签

最近，来自牛津大学、台湾长庚大学、华大基因、四川大学等40多家单位的研究人员，发现了与抑郁症相关的分子变化，可能用作诊断或预测标记。相关研究结果发表在《Current Biology》。

　　

生物通报道：最近，来自牛津大学、台湾长庚大学、华大基因、四川大学等40多家单位的研究人员，发现了与抑郁症相关的分子变化，可能用作诊断或预测标记。

几十年来，研究人员已经证明，童年创伤性事件会导致生命后期患上精神疾病，但直到现在，还缺乏分子证据证明这两者之间的真正生物学联系。现在，在《Current Biology》发表的一项新研究报道称，线粒体DNA（mtDNA）和端粒长度的变化，直接与抑郁症（MD）有关。延伸阅读：中科院****PLOS解析抑郁症。

这项研究的通讯作者、牛津大学威康信托人类遗传学中心分子精神病学教授Jonathan Flint，致力于研究精神疾病的遗传基础，如焦虑症和抑郁症，目前这类疾病的治疗方法是相对无效的。作为这项研究的一部分，他和他的合作者收集了一个大家庭群组的DNA序列数据，以调查抑郁症的遗传学基础。他说：“DNA序列含有线粒体DNA。”一次偶然的机会，研究小组发现，参与研究的MD患者，其线粒体数量明显增加。当他们仔细研究之后，他们发现，mtDNA的数量与压力生活事件的数量密切相关，但只在MD患者中。那些曾经经历过这种事件、但没有患上MD的人，其线粒体没有显示变化。

Flint说：“虽然mtDNA的发现是偶然的，但端粒的长度已经被认为是相关的。”研究小组发现，参与者的端粒长度明显缩短，与不良生活事件的数量有关。无论个人曾经使用过抗抑郁药与否，这些结果都有效，尽管在感兴趣的位点可能存在测序错误或甲基化。

为了进一步验证这种相关性，研究人员转向老鼠模型，来探讨是否压力会引起mtDNA和端粒的变化。研究小组通过将小鼠悬挂一天、扔到水中迫使它们游泳、电击它们的脚、束缚它们、在以后的日子里剥它他们的睡眠等方式，给小鼠施加压力。之后，让小鼠休息了两天。该研究团队在这种压力处理的0、2和4周后，检测了mtDNA数量和端粒长度，他们发现，与对照组小鼠相比，压力使mtDNA的数量增加了高达210%，端粒DNA降低了28%。在mtDNA水平增高的压力小鼠中，线粒体功能也下降。研究人员当让它们进行恢复，在4周后小鼠恢复正常，表明这些改变是可逆的。

当研究人员在不同组织中仔细研究时，他们发现，这些变化在肝脏中是最明显的，对肌肉组织中的mtDNA有一些影响，但海马或卵巢的变化不大。Flint说：“组织能量需求有很大的不同，所以我们认为这反映了一个事实——这些变化是一个协调反应的一部分，在此反应中每个组织的需要都分别得到了满足。”

研究人员认为，这种变化是通过应激激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活而发生的，他们表明，给小鼠施用皮质酮4周以上的时间，可导致类似的mtDNA增加和端粒长度减少。

作者很快指出，这些分子的变化并不代表MD的风险因素或原因。这些变化持续多久似乎取决于一个人患应激相关疾病的易感性。然而，这一发现是朝向“解释MD发展”的第一步，并提出了一个问题——这些分子的变化有一天是否可被用于病情诊断或监测。Flint 说：“我们希望如此。我们的数据目前没有显示，这种测量足够强大到具有临床应用。然而，使用高度敏感的检测方法，进行患者的纵向分析，可以改变这种现状，并使得我们将mtDNA和端粒长度作为生物标志物。”

“我们也想知道，是否可以制备一种细胞模型——在细胞培养中的mtDNA会改变吗？如果是这样的话，我们可以解析相关的分子机制。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Molecular signatures of major depression.
Abstract: Adversity, particularly in early life, can cause illness. Clues to the responsible mechanisms may lie with the discovery of molecular signatures of stress, some of which include alterations to an individual's somatic genome. Here, using genome sequences from 11,670 women, we observed a highly significant association between a stress-related disease, major depression, and the amount of mtDNA (p = 9.00 × 10(-42), odds ratio 1.33 [95% confidence interval [CI] = 1.29-1.37]) and telomere length (p = 2.84 × 10(-14), odds ratio 0.85 [95% CI = 0.81-0.89]). While both telomere length and mtDNA amount were associated with adverse life events, conditional regression analyses showed the molecular changes were contingent on the depressed state. We tested this hypothesis with experiments in mice, demonstrating that stress causes both molecular changes, which are partly reversible and can be elicited by the administration of corticosterone. Together, these results demonstrate that changes in the amount of mtDNA and telomere length are consequences of stress and entering a depressed state. These findings identify increased amounts of mtDNA as a molecular marker of MD and have important implications for understanding how stress causes the disease.