Hippo信号通路促进三阴性乳腺癌机制被证实

　　

　　乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤。根据分子分型分为：luminal A型（ER+ , PR+ , Her-2+/- , ki-67<14%）, luminal B型（ER+ , PR+ , Her-2+/- , ki-67>14%）, HER-2过表达型（ER , PR-, Her-2+) 和三阴性乳腺癌(ER- , PR- , HER-2 TNBC）四种类型。其中，TNBC由于缺乏内分泌及抗HER2治疗的靶点，目前尚无针对性的标准治疗方案。因此，是乳腺癌分型中预后最差的一种。

　　Hippo信号通路调节细胞的增殖和凋亡，参与调控器官大小。该通路在哺乳动物系统中高度保守。中国科学院昆明动物研究所肿瘤生物学课题组研究员陈策实团队前期研究发现Hippo信号通路下游转录共激活因子，包括YAP/TAZ通过稳定KLF5转录因子促进乳腺癌细胞增殖、生存和肿瘤生长（Carcinogenesis, 2012 and Am J Pathol. 2012）。

　　大量研究表明YAP/TAZ促进肿瘤已知主要通过关键转录因子TEADs结合，然后调节下游基因表达。TEADs家族包括四个成员，分别是TEAD1-4。但是这些成员在乳腺癌的功能缺乏系统深入的研究。肿瘤生物学课题组博士生王春艳等研究发现转录因子TEAD4在三阴性乳腺癌高表达，TEAD4与KLF5协同作用，能够与细胞周期依赖性蛋白激酶抑制蛋白p27基因启动子结合，抑制其转录，进而促进细胞周期G1®S的进程。在三阴性乳腺癌细胞系HCC1937中稳转过表达转录因子TEAD4后，促进了癌细胞在体外和小鼠体内的生长。在三阴性乳腺癌细胞系HCC1806中敲低TEAD4和KLF5后明显地抑制癌细胞在体外和小鼠体内的生长。另外，抑制TEAD4或者KLF5表达还抑制三阴性乳腺癌细胞迁移。在临床乳腺癌样本中，TEAD4的高表达和病人的转移和复发相关。这些研究结果说明转录因子TEAD4可能成为三阴性乳腺癌的一个新的预后标志物和治疗靶点，为提高三阴性乳腺癌患者的生存提供了新策略。

　　该项工作于4月22日在线发表在癌症领域期刊Oncotarget。

　　该研究项目得到了中国科学院干细胞先导专项、国家自然科学基金、云南省科技厅等项目的资助。

TEAD4促进乳腺癌生长，其高表达与乳腺癌病人转移和复发相关。

 

原文摘要：

The interplay between TEAD4 and KLF5 promotes breast cancer partially through inhibiting the transcription of p27Kip1

Growing evidence suggests that YAP/TAZ are mediators of the Hippo pathway and promote breast cancer. However, the roles of YAP/TAZ transcription factor partners TEADs in breast cancer remain unclear. Here we found that TEAD4 was expressed in breast cancer cell lines, especially in triple negative breast cancers (TNBC) cell lines. TEAD4 binds to KLF5. Knockdown of either TEAD4 or KLF5 in HCC1937 and HCC1806 cells induced the expression of CDK inhibitor p27. Depletion of either TEAD4 or KLF5 activated the p27 gene promoter and increased the p27 mRNA levels. Depletion of p27 partially prevents growth inhibition caused by TEAD4 and KLF5 knockdown. TEAD4 overexpression stimulated proliferation in vitro and tumor growth in mice, while stable knockdown of TEAD4 inhibited proliferation in vitro and tumor growth in mice. Thus TEAD4 and KLF5, in collaboration, promoted TNBC cell proliferation and tumor growth in part by inhibiting p27 gene transcription. TEAD4 is a potential target and biomarker for the development of novel therapeutics for breast cancer.