诺奖得主Cell：癌症研究重大突破

　　

生物通报道：最近，以色列理工大学（Technion-Israel Institute of Technology）的研究人员进行的一项最新研究，可能掌握了控制癌细胞生长和发展的关键。相关研究结果发表在四月九日的《Cell》杂志，报道了他们所发现的两种抑癌蛋白。延伸阅读：Nature子刊：一种抑癌蛋白的新作用。

这项研究是在世界著名蛋白组学家、以色列科学院院士、美国科学院外籍院士、诺贝尔化学奖得主Aaron Ciechanover实验室完成的。该研究团队是由研究助理Yelena Kravtsova-Ivantsiv博士带领，包括其他研究生和同事，以及来自Rambam、Carmel and Hadassah医学中心的医生们。

KPC1是细胞生命中一个重要和关键的通路，负责降解有缺陷的蛋白，有缺陷的蛋白如果不去除就会对细胞造成伤害。泛素系统可标记这些蛋白质，并将其用于细胞复合体（被称为蛋白酶体）的破坏。该系统还能消除不再需要的功能性和健康蛋白质，从而调节这些蛋白所控制的过程。

通常，达到蛋白酶体的蛋白质被完全分解，但也有一些例外，当前的研究检测了p105——细胞中一个关键调节器的长前体蛋白（称为NF-κB）。原来，在某些情况下，p105在被泛素系统标记后可以完全分解，但其他情况下，它只是被切断并缩短，变成一种名为p50的蛋白质。

NF-κB已被确定为是炎症和癌症之间的一个联系。炎症过程和癌症之间存在联系的假设，在1863由德国病理学家Rudolph Virchow首次提出，并且多年来已由一长串研究得以确证。自从κNF-κB被发现（近30年前）以来，发表的许多文章已经将其与恶性转化联系起来。它以几种平行的方式，参与多种器官肿瘤（前列腺、乳腺、肺、头颈、大肠癌、脑等），包括：抑制细胞凋亡（程序性细胞死亡），通常可消除转化细胞；加速不受控制的癌细胞分裂；新血管形成（血管发生），对肿瘤的生长至关重要；增加癌细胞对放疗和化疗的抵抗。

值得注意的是，前体蛋白p105是由泛素系统以一种平行而同样普遍存在的方式“处理”。它被完全毁坏，或者缩短并转换成p50。当前这项研究破译了“决定哪个过程将应用于该蛋白”的决策机制：当一个泛素系统组件（称为KPC1）参与这个过程，并将p105泛素化时，该蛋白就缩短成为p50。当泛素化是由系统的另一组件（无KPC1）介导时，p105就会降解。

这两个选项之间的决策，对细胞有着重大影响，因为高水平KPC1（产生p50）和p50（过程的产物）的存在——伴随着两个过程之间正常比率的破坏，可抑制恶性肿瘤的生长并明显保护健康组织。本研究是在小鼠模型中生长的人类肿瘤以及人类肿瘤样品上进行的，发现恶性抑制和两种蛋白的水平之间存在一种密切的关系，从而清楚地表明，增加KPC1和/或p50在组织中的存在，可以保护其免受恶性肿瘤的影响。

Ciechanover教授也是以色列癌症协会主席，他指出：“建立研究并对肿瘤抑制机制获得一个坚实的理解，还需要很多年的时间。基于这一发现开发一种药物是一种可能性，但是还有不确定性，开发这样一种药物的道路还是很漫长的，远没有那么简单。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
KPC1-Mediated Ubiquitination and Proteasomal Processing of NF-κB1 p105 to p50 Restricts Tumor Growth
Summary: NF-κB is a key transcriptional regulator involved in inflammation and cell proliferation, survival, and transformation. Several key steps in its activation are mediated by the ubiquitin (Ub) system. One uncharacterized step is limited proteasomal processing of the NF-κB1 precursor p105 to the p50 active subunit. Here, we identify KPC1 as the Ub ligase (E3) that binds to the ankyrin repeats domain of p105, ubiquitinates it, and mediates its processing both under basal conditions and following signaling. Overexpression of KPC1 inhibits tumor growth likely mediated via excessive generation of p50. Also, overabundance of p50 downregulates p65, suggesting that a p50-p50 homodimer may modulate transcription in place of the tumorigenic p50-p65. Transcript analysis reveals increased expression of genes associated with tumor-suppressive signals. Overall, KPC1 regulation of NF-κB1 processing appears to constitute an important balancing step among the stimulatory and inhibitory activities of the transcription factor in cell growth control.