首次发现胰岛素抵抗与行为障碍直接关联

糖尿病患者比其他需要类似管理水平的慢性病患者，更容易出现焦虑和抑郁。这其中的原因尚不清楚，但是最近，哈佛大学医学院Joslin糖尿病中心的研究人员发现了一种可能的解释。相关研究结果发表在三月二日的《PNAS》杂志。

　　

生物通报道：糖尿病患者比其他需要类似管理水平的慢性病患者，更容易出现焦虑和抑郁。这其中的原因尚不清楚，但是最近，哈佛大学医学院Joslin糖尿病中心的研究人员发现了一种可能的解释。

Joslin糖尿病中心的科学家，通过转基因使小鼠的大脑抵抗胰岛素，首次发现动物表现出焦虑和抑郁行为，然后他们确定了一种机制，降低了这些疾病相关脑区中关键神经递质多巴胺的水平。延伸阅读：表观基因组分析揭示胰岛素抗性新线索。

相关研究结果发表在三月二日的《PNAS》杂志，本文资深作者、Joslin首席学术官、哈佛医学院教授C.Ronald Kahn博士说：“这是第一次有研究直接表明，大脑中的胰岛素抵抗可以产生行为的改变。”

他的研究团队在多个实验中评估了转基因小鼠，这些实验将小鼠置于压力条件下，通常用来分析治疗焦虑和抑郁的药物。年轻小鼠表现得更像正常小鼠，但17月龄的小鼠（对小鼠来说是中年期）表现出显著的行为障碍。

通过检测这些小鼠的大脑，科学家发现发现线粒体的代谢发生了改变，线粒体可为细胞产生能量。在这些变化当中，线粒体增加了两种多巴胺降解酶的生产，多巴胺是脑行为的主要发射器。Kahn博士解释说：“这些小鼠释放了正常量的多巴胺，但由于线粒体的这些变化，它们能更快地代谢多巴胺。我们认为，这有助于这些行为，事实上，当我们给小鼠服用抗抑郁药——这些药物通过减慢多巴胺降解而发挥作用，我们可以纠正一些行为的变化。”

虽然科学家们在年轻转基因小鼠中没有看到行为的影响，但是他们在这些小鼠的脑细胞中也发现了类似的变化。Kahn说，目前还不清楚为什么行为的变化可能会随着年龄增长而增加，但在神经系统疾病小鼠模型中这种效果是很常见的，并且也存在于相同的人类神经系统疾病中。

以前在小鼠和人类中进行的研究，已经发现了胰岛素抵抗和其他神经退行性疾病之间的联系，特别是阿尔茨海默病。Kahn说，临床研究表明，阿尔茨海默氏症患者表现出某些胰岛素信号蛋白的水平降低，从而指出了胰岛素抵抗在这些疾病中的作用。此外，他实验室以前的小鼠研究证实，胰岛素抵抗可在某种程度上改变一个被称为tau的蛋白质，该蛋白是老年痴呆症早期异常情况的一个标记。

他补充道：“初步研究表明，经鼻吸入胰岛素治疗阿尔茨海默病患者——让更多的胰岛素直接传送到大脑，可能会减缓他们认知功能的变化。显然这样说还为时过早，因为我们进行的是非常早期的研究，但你可以想象，鼻内胰岛素可能对糖尿病患者的抑郁或焦虑有一些影响。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Insulin resistance in brain alters dopamine turnover and causes behavioral disorders
Abstract: Diabetes and insulin resistance are associated with altered brain imaging, depression, and increased rates of age-related cognitive impairment. Here we demonstrate that mice with a brain-specific knockout of the insulin receptor (NIRKO mice) exhibit brain mitochondrial dysfunction with reduced mitochondrial oxidative activity, increased levels of reactive oxygen species, and increased levels of lipid and protein oxidation in the striatum and nucleus accumbens. NIRKO mice also exhibit increased levels of monoamine oxidase A and B (MAO A and B) leading to increased dopamine turnover in these areas. Studies in cultured neurons and glia cells indicate that these changes in MAO A and B are a direct consequence of loss of insulin signaling. As a result, NIRKO mice develop age-related anxiety and depressive-like behaviors that can be reversed by treatment with MAO inhibitors, as well as the tricyclic antidepressant imipramine, which inhibits MAO activity and reduces oxidative stress. Thus, insulin resistance in brain induces mitochondrial and dopaminergic dysfunction leading to anxiety and depressive-like behaviors, demonstrating a potential molecular link between central insulin resistance and behavioral disorders.