Nature发现自闭症新祸首

利用一种新方法追踪严重受累于自闭症的罕见家族，由约翰霍普金斯大学领导的一个研究小组鉴别出了这一疾病的一个新遗传病因。这一罕见遗传变异提供了有关自闭症根源的一些重要见解。并且研究人员认为，他们的非常规方法可用于鉴别自闭症和其他复杂遗传疾病另外的一些遗传原因。他们的研究报告发布在Nature杂志上。

　　

生物通报道  利用一种新方法追踪严重受累于自闭症的罕见家族，由约翰霍普金斯大学领导的一个研究小组鉴别出了这一疾病的一个新遗传病因。这一罕见遗传变异提供了有关自闭症根源的一些重要见解（延伸阅读：Nature医学发表迄今最大自闭症基因组研究 ）。并且研究人员认为，他们的非常规方法可用于鉴别自闭症和其他复杂遗传疾病另外的一些遗传原因。他们的研究报告发布在《自然》（Nature）杂志上。

近年来，基因检测成本的不断降低，加上储存和分析海量数据的一些强大的新工具，迎来了全基因组关联和测序研究的时代。这些研究通常是通过比较成千上万有无特定疾病的人群的遗传序列，来绘制出促成这一疾病的变异的位置图。尽管全基因组关联研究将许多基因与特定疾病关联到一起，到目前为止他们的结果还无法促使开发出针对常见疾病如阿尔茨海默氏症、自闭症或精神分裂症的遗传检测。

约翰霍普金斯大学医学院McKusick-Nathans遗传医学研究所教授Aravinda Chakravarti说：“在遗传学中，我们一致相信在找到什么东西之前必须不断地进行测序。我认为选择测序的对象和接受测序者的数量一样的重要。”

带着这样的想法，Chakravarti和合作者们去鉴别了有一个以上的女性患有自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder ，ASD）的家族。出于某些尚不清楚的原因，女孩罹患自闭症的可能性要远低于男孩，但当女孩罹患这种疾病时，她们的症状往往很严重。Chakravarti认为，罹患自闭症的女性，尤其是那些女性近亲也受累的人，一定携带着这一疾病非常有效的遗传变异，他想找出这些变异。

研究小组将13个那样的家族中自闭症成员的基因序列与来自一个公共数据库的人群基因序列进行了对比。他们发现了四个潜在的祸首基因，由于其中一个基因CTNND2位于已知与另外的智力障碍相关的一个基因组区域，他们将焦点放在了它身上。当他们在斑马鱼、小鼠和人类尸体大脑中研究这一基因的效应时，研究小组发现它生成的蛋白影响了其他许多基因的调控。Chakravarti 说，CTNND2蛋白在胎儿大脑中的水平远高于成年大脑或其他组织中，因此它有可能在大脑发育中发挥了关键作用。

具体说来，一些CNNTD2突变破坏了脑细胞之间突触形成。Solomon H. Snyder神经科学系主任Richard Huganir说：“这与近期的研究发现：许多与自闭症相关的基因突变都参与了突触发育相一致。这项研究的结果为异常的突触功能可能是自闭症认知缺陷基础这一观点添加了证据。”

Chakravarti说，尽管CTNND2自闭症致病基因变异非常少见，这一研究发现为了解自闭症的普通生物学提供了一扇窗。“要设计出新的疗法，我们必须很好地了解疾病最初是怎么发生的。遗传学是做到这一点的一个重要途径。”

Chakravarti的研究小组现正在查明其他三个基因的功能，以确定它们是否可能与自闭症相关。他们打算在未来对100个相似的自闭症累及家族和其他疾病的研究中，利用相同的原理寻找疾病基因。“我们已经证实，对于遗传复杂疾病，有着极端表现的家族可为鉴别祸首基因和它们的功能提供非常多的信息，正如遗传学者被教导的那样‘珍惜你的例外’，”Chakravarti说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Loss of δ-catenin function in severe autism

Autism is a multifactorial neurodevelopmental disorder affecting more males than females; consequently, under a multifactorial genetic hypothesis, females are affected only when they cross a higher biological threshold. We hypothesize that deleterious variants at conserved residues are enriched in severely affected patients arising from female-enriched multiplex families with severe disease, enhancing the detection of key autism genes in modest numbers of cases. Here we show the use of this strategy by identifying missense and dosage sequence variants in the gene encoding the adhesive junction-associated δ-catenin protein (CTNND2) in female-enriched multiplex families and demonstrating their loss-of-function effect by functional analyses in zebrafish embryos and cultured hippocampal neurons from wild-type and Ctnnd2 null mouse embryos. Finally, through gene expression and network analyses, we highlight a critical role for CTNND2 in neuronal development and an intimate connection to chromatin biology. Our data contribute to the understanding of the genetic architecture of autism and suggest that genetic analyses of phenotypic extremes, such as female-enriched multiplex families, are of innate value in multifactorial disorders.