JCB发现抗癌药的新靶点

　　

生物通报道：核糖体——产生细胞中蛋白质的古老分子机器，是所有生物细胞生长所必需的，可轻松地完成非常复杂的任务。但是核糖体装配过程及其调控如果出现缺陷，就可导致严重的生物学问题，包括癌症。

三月十六日，在国际细胞生物学领域权威杂志《细胞生物学杂志》（The Journal of Cell Biology）发表的一项研究中，来自斯克里普斯研究所（TSRI）佛罗里达州校区的科学家证实，核糖体的装配过程可作为抗癌药物的一个潜在新靶标，该论文详细描述了核糖体装配过程中一个关键组成部分的基本功能。

带领这一研究的TSRI副教授Katrin karbstein说：“这项研究证实，核糖体的装配是癌症治疗的一个很好靶标。我们是否已经找到了最好的分子还有待于证明，但这是我们基础研究的一个证明。我们应努力致力于探索这一途径。”延伸阅读：加速疾病和癌症治疗靶点检测的软件。

核糖体装配，除了四个RNA分子和78个核糖体蛋白是成熟核糖体的一部分以外，还包括约200个必需的蛋白质称为“组装因子”，由于核糖体装配对于细胞生长的重要性，因此近年来该过程已经成为一个富有成果的研究领域。

这一新研究强调了两个分子——酪蛋白激酶1δ（CK1δ）和CK1ε，它们对于人类核糖体装配是必不可少的。CK1δ在多种肿瘤类型以及阿尔茨海默氏症和帕金森氏病中表达升高，CK1δ抑制剂在一些临床前动物研究中已经显示出一定的潜力。

在新的研究中，Karbstein和她的研究小组与佛罗里达州的三个实验室密切合作，使用hrr25——酪蛋白激酶1δ（CK1δ）和CK1ε的酵母等价物，作为研究模型。

在生化实验中，该研究小组发现，Hrr25是核糖体装配所需要的，这个分子通常向称为“Ltv1”的组装因子中添加一个磷酸基团，让它与其他亚基分离并成熟。如果Hrr25是灭活的或一次突变阻断了Ltv1的释放，那么装配过程是注定失败的。

本文第一作者、Karbstein实验室成员Homa Ghalei说：“抑制Hrr25和随后Ltv1的释放，会阻断其他亚基的形成，它们是成熟以及后续蛋白质生产所需的。”

在人乳腺癌细胞的进一步实验中，研究人员表明，当除去Ltv1时，CK1δ/ CK1ε抑制剂不再诱导程序性细胞死亡（细胞凋亡），并阻止癌细胞的生长。

Karbstein说：“这清楚地表明，这些抑制剂的抗增殖作用在很大程度上归于核糖体装配的阻断。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Hrr25/CK1δ-directed release of Ltv1 from pre-40S ribosomes is necessary for ribosome assembly and cell growth
Abstract: Casein kinase 1δ/ε (CK1δ/ε) and their yeast homologue Hrr25 are essential for cell growth. Further, CK1δ is overexpressed in several malignancies, and CK1δ inhibitors have shown promise in several preclinical animal studies. However, the substrates of Hrr25 and CK1δ/ε that are necessary for cell growth and survival are unknown. We show that Hrr25 is essential for ribosome assembly, where it phosphorylates the assembly factor Ltv1, which causes its release from nascent 40S subunits and allows subunit maturation. Hrr25 inactivation or expression of a nonphosphorylatable Ltv1 variant blocked Ltv1 release in vitro and in vivo, and prevented entry into the translation-like quality control cycle. Conversely, phosphomimetic Ltv1 variants rescued viability after Hrr25 depletion. Finally, Ltv1 knockdown in human breast cancer cells impaired apoptosis induced by CK1δ/ε inhibitors, establishing that the antiproliferative activity of these inhibitors is due, at least in part, to disruption of ribosome assembly. These findings validate the ribosome assembly pathway as a novel target for the development of anticancer therapeutics.