Cell破解记忆持久的秘密

　　

生物通报道  在假期里，我们常常能记住过去的经历，生成新的记忆。但为什么有些记忆会消失，而另一些记忆却可以永久留存？来自Stowers医学研究所的科学家们鉴别出了一个可能的生化机制，揭示了神经元是如何由短暂的经历创造出及维持长期记忆的。

这项由Stowers医学研究所助理研究员Kausik Si博士和他的研究小组完成的研究发布在当前的《细胞》（Cell）杂志上。新研究是建立在Si和哥伦比亚大学Eric Kandel博士及其他科学家以往的研究基础之上。这些研究揭示出短期及长期记忆都是在神经元之间的微小连接——突触中生成。Si说，一段短暂的经历（我们记忆的来源）能够造成突触连接强度发生持久的改变（延伸阅读：诺奖得主Neuron发布光遗传学重要成果）。

为了让记忆存留，不让其逐渐消失，必须要维持突触连接的强度。在以往的一项研究中，Kandel和Si鉴别出突触蛋白CPEB在海参中负责维持了突触连接的强度。在Stowers医学研究所随后的研究中，Si和他的研究小组鉴别出Orb2是CPEB突触蛋白的果蝇版本。

在他们最新的研究中，论文的第一作者、Si实验室前博士后Mohammed 'Repon' Khan确定了，Orb2以两种不同的物理状态存在：单体和低聚体。单体Orb2是一种能够结合其他分子的单分子。像CPEB一样，低聚体Orb2和朊蛋白一样——是一种自我复制的聚集体。然而，不同于致病朊蛋白，聚集体Orb2和CPEB无毒性。

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在促成蛋白质合成的一个复杂细胞过程的关键步骤中，细胞核糖体将信使RNA(mRNA)翻译成为了将构成新合成蛋白质的氨基酸序列。这篇论文描述了单体Orb2抑制而聚集体或朊蛋白样Orb2激活这一关键步骤的机制。

Khan解释说：“我们认为，单体形式的Orb2结合了靶mRNA，由此结合的mRNA被维持在一种抑制状态。”

Stowers医学研究所的科学家们还确定了，朊蛋白样Orb2不仅激活了翻译，还将它的翻译状态传递给邻近单体形式的Orb2。由此，单体Orb2转变为朊蛋白样Orb2，其发挥作用将翻译开关从抑制转换至激活。Si认为这一开关有可能是短暂经历构建出持久记忆的机制。

Si说：“由于朊蛋白样状态具有的自我维持特性，造成了Orb2靶向mRNA的局部和自我维持翻译激活，维持了随着时间推移突触活动的变化状态。”

“发现Orb2两种不同的状态在翻译过程中发挥了相反的作用，第一次揭示了有关突触特异性持续翻译和长期记忆的一个生化机制。”

Si 说：“据我们所知，这是第一个例子证实一种以朊蛋白为基础的蛋白质开关可从抑制子转化为激活子。招募非朊蛋白和朊蛋白样形式两种不同的蛋白质复合物造成了活性状态的改变，表明朊蛋白样的行为实质上是一种以蛋白质构象为基础的开关。通过这一开关，在缺乏原始刺激的情况下一种蛋白可以丧失或获得一种可以随时间推移维持的功能。尽管在这项研究之前便有人预测出了这样的可能性，但却没有提供直接的证据。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Amyloidogenic Oligomerization Transforms Drosophila Orb2 from a Translation Repressor to an Activator

Memories are thought to be formed in response to transient experiences, in part through changes in local protein synthesis at synapses. In Drosophila, the amyloidogenic (prion-like) state of the RNA binding protein Orb2 has been implicated in long-term memory, but how conformational conversion of Orb2 promotes memory formation is unclear. Combining in vitro and in vivo studies, we find that the monomeric form of Orb2 represses translation and removes mRNA poly(A) tails, while the oligomeric form enhances translation and elongates the poly(A) tails and imparts its translational state to the monomer. The CG13928 protein, which binds only to monomeric Orb2, promotes deadenylation, whereas the putative poly(A) binding protein CG4612 promotes oligomeric Orb2-dependent translation. Our data support a model in which monomeric Orb2 keeps target mRNA in a translationally dormant state and experience-dependent conversion to the amyloidogenic state activates translation, resulting in persistent alteration of synaptic activity and stabilization of memory.