中南大学国家项目JBC神经学研究成果

　　

生物通报道：帕金森症（PD）是最常见的年龄相关性神经退行性运动障碍。越来越多的证据表明，环境和遗传因素在帕金森症的发病机制中扮演着重要的角色，但是，在帕金森症病因中，环境和遗传学之间的潜在相互作用，在很大程度上仍然是难以捉摸的。延伸阅读：丙肝会增加帕金森症风险？！。

最近，美国Sanford-Burnham医学研究所和中南大学的研究人员在国际著名学术期刊《Journal of Biological Chemistry》发表题为“Regulation of Histone Acetylation by Autophagy in Parkinson Disease”的研究成果。这项研究表明，帕金森症相关的环境毒素可调节自噬产生的组蛋白乙酰化异常，从而有助于帕金森症的发病机制。

这项研究的通讯作者是中南大学副校长张灼华教授，张教授1986年7月至1989年7月湖南医科大学医学遗传学专业硕士研究生学习；1991年7月至1995年7月美国加州大学圣地亚哥分校分子病理学专业博士研究生学习；1995年8月至1996年7月在美国La Jolla癌症研究所做分子与细胞生物学博士后研究。1996年7月晋升副教授，1998年12月晋升教授，2001年聘为****特聘教授，2008年入选国家首批“****”。1998年12月任湖南医科大学医学遗传学国家重点实验室教授，副主任(兼)，2003年3月至2006年12月任中南大学医学遗传学国家重点实验室教授，主任（兼），2007年1月任中南大学医学遗传学国家重点实验室主任，2008年9月任中南大学校长助理，2010年12月任中南大学副校长。主要从事中枢神经系统的分子与细胞生物学和神经退行性疾病的分子病理机制研究，在多种国际著名学术刊物上发表研究论文40多篇，他的研究被同行引用超过3500次。

众所周知，环境因素在帕金森病中起重要作用。除了衰老之外，暴露于环境毒素，如某些杀虫剂和除草剂，可导致类似于原发性帕金森病的帕金森症。因此，遗传因素和环境因素都有助于帕金森病的发病机制。然而，环境因素诱发的帕金森症的分子基础，仍不明确。环境因素已知引起一些表观遗传学修饰，从而导致人类疾病，包括神经退行性疾病。

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这种修饰通过除DNA序列改变之外的机制，调控着基因表达。这些类型的调控是可遗传的、能使自身永久存在的和可逆的。研究最多的表观遗传学调控包括DNA甲基化、RNA修饰和组蛋白修饰。

与染色质相关的组蛋白乙酰化，在细胞（包括神经元）内转录以及其他功能的表观遗传调节中，起着举足轻重的作用。在动物模型中，减少的组蛋白乙酰化已经在神经退行性疾病中有所报道，这种疾病的特征是认知能力下降，包括阿尔茨海默氏病。

有研究在帕金森症模型中报道过类似的结果。丙戊酸——一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂，在帕金森症大鼠模型中表现出对鱼藤酮的防护作用。在体外细胞培养物和体内果蝇帕金森症模型中，去乙酰化酶-2的抑制剂可修复突触核蛋白（alphasynuclein）介导的神经毒性。这些结果表明，组蛋白或非组蛋白乙酰化作用的调节异常，是不同神经退行性疾病中神经变性的共同机制。

在这项研究中，研究人员旨在探讨组蛋白乙酰化在帕金森症发病机制中所起的作用。这些研究结果表明，在帕金森症相关神经毒素处理过的细胞中，以及注射MPTP的小鼠大脑中，组蛋白和组蛋白乙酰化的水平是上调的。研究人员在帕金森症患者的中脑DA神经元中，也观察到了组蛋白乙酰化水平的升高。进一步的分析表明，HDACs的表达减少，可能会使帕金森症相关神经毒素诱导的组蛋白乙酰化发生变化。此外，抑制自噬，可抑制MPP+-诱导的HDACs降解。这些研究结果表明，帕金森症相关的环境毒素可调节自噬产生的组蛋白乙酰化异常，从而有助于帕金森症的发病机制。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Regulation of Histone Acetylation by Autophagy in Parkinson Disease
Abstract：Parkinson disease (PD) is the most common age-dependent neurodegenerative movement disorder. Accumulated evidence indicates both environmental and genetic factors play important roles in PD pathogenesis, but the potential interaction between environment and genetics in PD etiology remains largely elusive. Here, we report that PD related neurotoxins induce both expression and acetylation of multiple sites of histones in cultured human cells and mouse midbrain dopaminergic (DA) neurons. Consistently, levels of histone acetylation are markedly higher in midbrain DA neurons of PD patients comparing to those of their matched control individuals. Further analysis reveals that multiple histone deacetylases (HDACs) are concurrently decreased in MPP+-treated cells and MPTP-treated mouse brains, as well as midbrain tissues of human PD patients. Finally, inhibition of histone acetyltransferase (HAT) protects, while inhibition of HDAC1 and HDAC2 potentiates, MPP+-induced cell death. Pharmacological and genetic inhibition of autophagy suppresses MPP+-induced HDACs degradation. The study reveals that PD environmental factors induce HDACs degradation and histone acetylation increase in DA neurons via autophagy and identifies an epigenetic mechanism in PD pathogenesis.