科学家提出基因组印记的新见解

最近，日本筑波大学带领的一项研究，让我们更进一步了解“基因组印迹现象”的根本机制。相关研究结果发表在最近的《Development》。

　　

生物通报道：最近，日本筑波大学带领的一项研究，让我们更进一步了解“基因组印迹现象”的根本机制。在这个有趣的事件中，一个基因的一个拷贝被“关闭”，或者沉默——根据它是来自于母亲还是父亲。该研究小组已经确定了一个DNA片段，对于紧密相连的Igf2/H19基因（两个首次被发现的印记基因）的印记过程是必不可少的。如果这些基因被错误的印记，它就可能导致过度生长（Beckwith-wiedemann）或侏儒症（Silver Russell），对一些肾脏和肝脏肿瘤也有影响。延伸阅读：大师级女科学家发现新的印记基因。

我们每个人都继承了每个基因的两个副本——一个来自我们的母亲，一个来自我们的父亲。对于大多数基因，这两个副本是活跃和起作用的。然而，在一小部分的基因中，一个副本被关闭（取决于其父母来源）。这些基因被称为印记的基因，因为一个副本通过精子或卵子中的DNA修饰而被标记或印记。印记的机制还没有完全理解，但它们涉及到DNA的修饰，在精子和卵子产生过程中，这些DNA被去除，然后从头重置。这些修饰被称为表观遗传修饰，因为DNA序列本身并没有改变。

通常我们只有一个沉默基因的一个副本。如果在印迹过程中发生一个错误，我们可能最终会有基因的2个活性拷贝或两个无效或沉默的拷贝。这可导致发育异常、行为障碍、癌症和各种疾病的症状，如行为和神经发育障碍Prader-Willi和Angelman综合征。例如，印记疾病也与糖尿病有关。

最近在《Development》发表的一项研究中，来自筑波大学、长滨生物科学与技术学院、大阪大学和国家儿童健康和发育研究所的科学家团队，探讨了小鼠中的印记基因Igf2/H19在发育过程中何时以及如何被修改的，以进一步了解印记过程的根本机制。在小鼠中的Igf2/H19基因是表征最好的两个印记基因，有研究在它们的人等价物中发现了相同的印记模式，使它们成为进一步研究的理想候选基因。

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印记基因是受附近的DNA序列控制的，所谓的印记控制区（ICRs），它们有亲本特异性的修改，包括DNA甲基化。甲基化是一种化学反应，这种反应将称为甲基原子团的小分子附着在某些DNA片段上。在经历基因组印记的基因中，甲基化是精子和卵子细胞形成过程中基因来源亲本被标记的一种方式。在精子和卵子的发育过程中，ICRs是由DNA甲基转移酶（DMTs）甲基化的。这种甲基化在整个发育过程中都被忠实地保持在印记基因中，即使是在早期胚胎中，基因组经历了广泛的重新编程，包括甲基化从DNA的去除。在精子形成过程中，小鼠中的H19 ICR是由两个DMTs（Dnmt3a和Dnmt3L）而被DNA甲基化的。受精后这种甲基化被维持父系来源的Igf2/H19拷贝上，从而致使这些基因被“印记”。研究小组想知道，这种甲基化是何时以及如何被忠实地维护的。

研究团队用一种简洁的遗传策略（涉及几个转基因小鼠品系的杂交育种），他们发现，H19 ICR的父本特异性甲基化在受精后不久开始，母体提供的DNA甲基转移酶Dnmt3a和Dnmt3L都是这个过程所必需的。这是第一次例证了Dnmt3L在早期胚胎发育过程中的作用。

即使当小鼠H19 ICR的甲基化在精子中被部分阻碍，父本的H19 ICR也表现出受精后的甲基化。因此，似乎有可能是，除了DNA甲基化之外，H19 ICR还获得了一个未知的表观遗传学标记或标签，在受精后，从头DNA甲基化机械识别出了这个标记。在精子形成过程中所获得的表观遗传标记，可能是组蛋白（DNA包裹的蛋白质）的修饰或变异。

然后，研究团队将ICR内负责这种受精后甲基化获得的序列，缩小到正好位于ICR开始处的一段序列，所谓5’区域。从小鼠H19 ICR上删除这段5’区，可导致基因的父本拷贝上甲基化的部分缺失，H19及其邻近印记基因Igf2的异常表达，以及生长迟缓。这是首次例证一段调控的DNA序列，能够调节父本H19 ICR的甲基化，因为目前其他所有的调控序列，都能在植入后保持母本H19 ICR的非甲基化状态。

Tanimoto博士认为，“这些结果表明，这段H19 ICR对于它重新开始的受精后DNA甲基化是必不可少的，而且这种活动有助于早期胚胎发育过程中H19 ICR上印记甲基化的维持”。

下一步是要找到在早期胚胎中指导人类印记疾病相关基因中印记DNA甲基化的主要标志。这方面的知识可能给未来的疾病治疗带来好处，例如，可让我们诱导患者中沉默的父母基因拷贝再度表达，以改善他们的症状。

（生物通：王英）

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H. Matsuzaki, E. Okamura, T. Takahashi, A. Ushiki, T. Nakamura, T. Nakano, K. Hata, A. Fukamizu, K. Tanimoto. De novo DNA methylation through the 5'-segment of the H19 ICR maintains its imprint during early embryogenesis. Development, 2015; 142 (22): 3833 DOI: 10.1242/dev.126003