清华大学Nature新文章聚焦躁郁症

双相情感障碍（bipolar disorder）又称躁郁症、钟摆病，其特征为情绪在抑郁和躁狂之间剧烈波动。现在，来自清华大学、Salk生物研究所、中科院北京基因组研究所等处的研究人员发现，相比其他人的脑细胞，双相情感障碍患者的脑细胞对刺激更加敏感。

　　

生物通报道  双相情感障碍（bipolar disorder）又称躁郁症、钟摆病，其特征为情绪在抑郁和躁狂之间剧烈波动（延伸阅读：Nature子刊：双相情感障碍相关的新基因 ）。现在，来自清华大学、Salk生物研究所、中科院北京基因组研究所等处的研究人员发现，相比其他人的脑细胞，双相情感障碍患者的脑细胞对刺激更加敏感。

这一研究发现发布在10月28日的《自然》（Nature）杂志上，第一次在细胞水平上阐明了这一疾病对大脑的影响。此外，它还揭示出了一些患者对锂（lithium）治疗敏感而另一些则不敏感的原因。

清华大学生命科学学院的姚骏（Jun Yao）研究员、Salk生物研究所遗传学实验室Rusty Gage教授，以及加州大学拉荷亚分校的John R. Kelsoe是这篇论文的共同通讯作者。

Gage说：“研究人员并不都认为双相情感障碍有细胞病因。因此我们的研究十分重要地验证了这些患者的细胞确实不同。”

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治疗双相情感障碍通常是一个挑战。如果采用锂无法帮助控制患者剧烈的情绪波动，医生通常会用抗精神病药、抗抑郁药和情绪稳定剂来拼凑治疗方案。但它们往往只能帮助对抗抑郁或躁狂，无法两者兼顾。

为了了解双相情感障碍的基本病因，研究人员收集了来自6名双相情感障碍患者的皮肤细胞，将这些细胞重编程为干细胞，然后再诱导这些干细胞分化为神经元。随后他们将之与来自健康人的神经元进行了比较。

论文的第一作者Jerome Mertens说：“神经元通常由刺激激活并做出反应。我们从6名患者处获得的细胞更加的敏感，你不需要强力激活它们就可以看到反应。”并且，细胞内的线粒体也更加活跃。

由于有3名患者的细胞对锂反应良好，另外3名患者则未看到锂有助于控制他们的情绪波动，研究人员接下来测试了患者细胞对锂的反应。研究小组将一些神经元放在含有锂的液体中培养，然后重新测量了细胞的敏感性。

令人惊讶地是，在第一轮的测试中尽管来自两组患者的神经元看起来完全相同且同样敏感，当暴露于锂之下时它们的表现却不同。对锂有反应的患者的细胞在锂中培育后显示兴奋性减弱。而无法从这一药物中得到帮助的患者其细胞仍然过度兴奋。这些研究未能解释为什么锂对一些患者起作用而对另一些则不起作用，但却提供了一个起点探讨细胞之间的差异。这些神经元也为询问有关双相情感障碍的其他问题提供了一个平台。

Mertens说：“现在我们拥有了显示兴奋性差异的神经元，我们可以利用这些神经元来筛查更好的药物。”例如，如果一种新药可在细胞水平逆转过度兴奋，它将有可能可以治疗患者的双相情感障碍。

研究人员下一步计划更长时间地追踪这些受累细胞，看看他们检测到的过度兴奋是仅存在于神经元生命的初期狂躁阶段或长时间持续。

Gage说：“几个月后，有可能这种过度兴奋变得让细胞无法应对，它转入了一个不太兴奋的状态。这可能是患者经历抑郁和狂躁之间转换的标志。”

（生物通：何嫱）

作者简介：

姚骏 博士

研究员 博导

教育经历:
1999, 南京大学生物科学与技术系   学士
2001, 南京大学生物科学与技术系   硕士
2007, 美国宾夕法尼亚州立大学       博士

工作经历:
2007-2011      美国霍华德休斯医学研究所，威斯康星大学      Postdoctoral Research Associate
2011-2013      美国萨克生物学研究所                                       Research Associate
2013-              清华大学生命科学学院                                       研究员

主要研究方向:
1. 利用诱导多能干细胞模型研究复杂神经疾病的致病机理
2. 利用膜片钳和荧光成像技术，研究神经末梢神经递质释放及突触小泡循环利用的机制
3. 研究突触可塑性的机理及其在神经疾病与神经网络形成中的调节

生物通推荐原文摘要：

Differential responses to lithium in hyperexcitable neurons from patients with bipolar disorder

Bipolar disorder is a complex neuropsychiatric disorder that is characterized by intermittent episodes of mania and depression; without treatment, 15% of patients commit suicide1. Hence, it has been ranked by the World Health Organization as a top disorder of morbidity and lost productivity2. Previous neuropathological studies have revealed a series of alterations in the brains of patients with bipolar disorder or animal models3, such as reduced glial cell number in the prefrontal cortex of patients4, upregulated activities of the protein kinase A and C pathways5, 6, 7 and changes in neurotransmission8, 9, 10, 11. However, the roles and causation of these changes in bipolar disorder have been too complex to exactly determine the pathology of the disease. Furthermore, although some patients show remarkable improvement with lithium treatment for yet unknown reasons, others are refractory to lithium treatment. Therefore, developing an accurate and powerful biological model for bipolar disorder has been a challenge. The introduction of induced pluripotent stem-cell (iPSC) technology has provided a new approach. Here we have developed an iPSC model for human bipolar disorder and investigated the cellular phenotypes of hippocampal dentate gyrus-like neurons derived from iPSCs of patients with bipolar disorder. Guided by RNA sequencing expression profiling, we have detected mitochondrial abnormalities in young neurons from patients with bipolar disorder by using mitochondrial assays; in addition, using both patch-clamp recording and somatic Ca2+ imaging, we have observed hyperactive action-potential firing. This hyperexcitability phenotype of young neurons in bipolar disorder was selectively reversed by lithium treatment only in neurons derived from patients who also responded to lithium treatment. Therefore, hyperexcitability is one early endophenotype of bipolar disorder, and our model of iPSCs in this disease might be useful in developing new therapies and drugs aimed at its clinical treatment.