Nature及子刊连发三篇文章：核转运与神经元的那些事儿

　　

生物通报道：Nature和Nature Neuroscience杂志前不久连发三篇文章，为人们揭示了核转运对神经元健康的重要性。文章指出，肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）中的基因突变会干扰细胞核的物质运输进而摧毁神经元。

ALS和FTD都是由特定神经元死亡引起的疾病。在ALS中，神经元死亡使患者行动困难甚至瘫痪。而在FTD中，神经元死亡影响了患者的语言和判断力。此前的研究显示，C9orf72基因突变与这两种疾病密切相关。

三个不同的研究团队通过酵母、果蝇和患者神经元发现，C9orf72基因突变阻碍了细胞核与细胞质之间的蛋白和RNA转运。“这导致遗传信息的流动出现缺陷，影响了基因的正确表达，”其中一个团队的领导者，St. Jude儿童研究医院的J. Paul Taylor博士说。

在突变的C9orf72基因中，有一个序列的重复次数大幅增加。这种重复序列会产生破坏性RNA和毒性蛋白（二肽重复蛋白），但人们还不清楚这两个产物对细胞的具体影响。（延伸阅读：Science：本不应出现的蛋白挑战翻译法则）

研究人员用患者的皮肤细胞生成神经元，发现C9orf72突变影响了细胞核转运。Dr. Taylor等人指出，这些神经元中的细胞核RNA显著多于正常神经元，说明C9orf72突变能够阻止RNA离开细胞核。另外两项研究则显示，患者神经元中的特定蛋白难以进入细胞核。

Johns Hopkins大学的Jeffrey Rothstein领导研究团队发现，C9orf72突变生成的异常RNA会干扰蛋白RanGAP，这种蛋白是核转运必不可少的。他们在患者的脑组织中证实，异常RNA能够结合RanGAP，阻止其执行自己的功能。研究表明，抑制这种RNA干扰可以消除核转运的缺陷。在果蝇中促进RanGAP的产量，能减弱突变造成的神经元退化和运动问题。

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“我们通过果蝇模型、活细胞和患者组织样本，全面揭示了ALS 和FTD的发病原因——核质运输受到破坏，”Dr. Rothstein说。

Dr. Taylor等人还向果蝇神经元插入8、28或58拷贝的DNA重复，证明拷贝数增多的确会伤害细胞。他们在此基础上鉴定了能够影响这种伤害的基因，这些基因大多与细胞核转运有关。斯坦福大学Aaron Gitler领导的研究团队在酵母细胞中进行筛选，得出了类似的结论：涉及细胞核转运的基因能影响二肽重复蛋白对细胞的危害。

这三项研究的着眼点不同，但最后都集中到同样的基因和通路上，Dr. Gitler说。由此可见，对细胞核转运进行干涉有望更好的治疗ALS和FTD。

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文：

Zhang et al. "The C9orf72 repeat expansion disrupts nucleocytoplasmic transport," Nature, August 26, 2015. DOI: 10.1038/nature14973.

Freibaum et al. "GGGGCC repeat expansion in C9orf72 compromises nucleocytoplasmic transport," Nature, August 26, 2015. DOI: 10.1038/nature14974.

Jovicic et al. "Modifiers of C9orf72 dipeptide repeat toxicity connect nucleocytoplasmic transport defects to FTD/ALS," Nature Neuroscience, August 26, 2015. DOI: 10.1038/nn.4085.